Efficient diagnosis of IDH-mutant gliomas: 1p/19qNET assesses 1p/19q codeletion status using weakly-supervised learning

Abstract

Accurate identification of molecular alterations in gliomas is crucial for their diagnosis and treatment. Although, fluorescence in situ hybridization (FISH) allows for the observation of diverse and heterogeneous alterations, it is inherently time-consuming and challenging due to the limitations of the molecular method. Here, we report the development of 1p/19qNET, an advanced deep learning network designed to predict fold change values of 1p and 19q chromosomes and classify isocitrate dehydrogenase (IDH)-mutant gliomas from whole-slide images. We trained 1p/19qNET on next-generation sequencing data from a discovery set (DS) of 288 patients and utilized a weakly-supervised approach with slide-level labels to reduce bias and workload. We then performed validation on an independent validation set (IVS) comprising 385 samples from The Cancer Genome Atlas, a comprehensive cancer genomics resource. 1p/19qNET outperformed traditional FISH, achieving R2 values of 0.589 and 0.547 for the 1p and 19q arms, respectively. As an IDH-mutant glioma classifier, 1p/19qNET attained AUCs of 0.930 and 0.837 in the DS and IVS, respectively. The weakly-supervised nature of 1p/19qNET provides explainable heatmaps for the results. This study demonstrates the successful use of deep learning for precise determination of 1p/19q codeletion status and classification of IDH-mutant gliomas as astrocytoma or oligodendroglioma. 1p/19qNET offers comparable results to FISH and provides informative spatial information. This approach has broader applications in tumor classification. 신경교종에 존재하는 복잡한 분자적 변화를 정확하게 확인하는 것은 적절한 진단과 이후 환자 치료를 위하여 중요하다. 형광제자리부합법은 염색체 상에 존재하는 다양하고 이질적인 변화를 관찰할 수 있지만, 분자적 방법 그 자체의 한계로 인하여 시간이 많이 소요되고 판독에 어려움이 따른다. 이러한 문제를 해결하기 위하여, 우리는 1p/19qNET으로 명명된 인공지능 신경망을 개발하였다. 이 신경망은 주어진 전체 조직 슬라이드 이미지에 대하여 1p와 19q 염색체의 배율 변화 값을 예측하고 이를 통하여 이소시트르산 탈수소효소 (IDH)-돌연변이 신경교종을 분류한다. 1p/19qNET의 학습을 위하여 세브란스병원에서 신경교종으로 수술 받은 288명의 환자들의 차세대 염기서열 분석 결과를 사용하였고 이를 발견 집합으로 정의하였다. 인간 의사의 주석을 학습에 사용함으로써 발생할 수 있는 잠재적 편향을 완화하는 동시에 작업 부하를 줄이기 위하여 우리는 슬라이드 수준의 레이블만 필요로 하는 약지도학습 방식을 사용하였다. 그리고 이렇게 구축된 신경망의 성능을 독립적인 검증 집합에서 검증하였다. 이 독립 검증 집합은 The Cancer Genome Atlas Merged Cohort of LGG and GBM 데이터셋에서 얻은 385개의 신경교종 환자 표본으로 이루어져 있다. 요약하자면, 발견 집합에서 1p/19qNET이 전통적인 형광제자리부합법에 비하여 1p 염색체에서는 0.589, 19q 염색체에서는 0.547로 더 높은 결정계수를 나타냄을 확인하였다. 이는 1p/19q 공동삭제 상태에 대한 우수한 예측 능력을 입증한다. 또한 IDH-돌연변이 신경교종을 분류하기 위한 모델로서 1p/19qNET은 발견 집합과 독립 검증 집합에서 각각 0.930과 0.837의 곡선하면적을 달성하여 우수한 분류 성능을 나타내었다. 또한 약지도학습의 특성으로 인하여 1p/19qNET은 설명 가능한 히트맵을 자동으로 제공한다. 우리의 연구는 1p/19q 공동삭제 상태를 정확하게 결정하고, IDH-돌연변이 신경교종을 성상세포종과 핍지교종으로 감별 진단하는 데에 딥러닝을 성공적으로 사용한 것을 보여준다. 1p/19qNET은 기존의 형광제자리부합법 기반 방법보다 나은 결과를 빠른 시간 안에 제공하며 시각화 정보를 제공할 수 있다. 우리는 본 연구에서 활용한 딥러닝 접근 방식을 다양한 종양의 분류 문제에 일반화 가능할 것으로 예상한다.