Demodex mites induce TRPV1–NGF–TrkA pathway–mediated cutaneous neurogenic inflammation in rosacea

Abstract

Background: Rosacea is a common chronic inflammatory skin condition that is often refractory to treatment, with frequent relapses. Alterations in the skin immunological response and Demodex mite infestation are the primary etiologic factors targeted for treatment. Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 (TRPV1) is a nociceptive cation channel that plays a role in cutaneous neurogenic pain and can be activated by various rosacea triggers. Objectives: We investigated the effects of TRPV1 modulation in rosacea, focusing on Demodex mite colonization and cutaneous neurogenic inflammation. Methods: We examined mRNA expression levels according to Demodex population counts. An in vitro study using capsazepine as a TRPV1 antagonist was performed to assess the influence of TRPV1 in keratinocytes. A rosacea-like mouse model was generated by the injection of the 37-amino acid C-terminal cathelicidin peptide (LL37), and changes in the skin, dorsal root ganglion (DRG), and ears were examined. Results: Increased Demodex mite population counts were associated with increased expression levels of TRPV1, tropomyosin receptor kinase A (TrkA), and nerve growth factor (NGF), and these levels could be reduced by capsazepine treatment in keratinocytes. In an in vivo study, the downstream effects of TRPV1 activation were investigated in the skin, DRG, blood, and ears of the rosacea-like mouse model. Conclusions: The findings of this study are instrumental for understanding the underlying causes of rosacea and could potentially lead to the development of new treatments targeting the NGF–TrkA–TRPV1 pathway. The identification of this pathway as a therapeutic target could represent a major breakthrough for rosacea research, potentially resulting in more effective and targeted rosacea treatments. This study contributes to an improved understanding of rosacea pathophysiology, which may lead to the development of more effective treatments in the future. 주사는 치료가 매우 어렵고 재발이 잦은 흔한 만성 염증성 피부 질환입니다. 또한 햇빛, 온도, 매운 음식, 바람 등의 다양한 자극에 의해서 악화되며 그 증상으로는 홍반, 가려움증, 따끔거림, 화끈거림 등이 있습니다. 데모덱스 진드기는 피부에 사는 모낭충으로 불리며 주사 환자의 피부에서 일반인 보다 더 많이 발견됩니다. 따라서 피부 염증학적 반응의 변화와 데모덱스 진드기의 감염은 주사의 치료 대상이 되는 주요 생리학적 요인입니다. Transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1)은 피부 신경성 염증에 관여하는 통각성 양이온 채널로 주사를 악화시키는 다양한 자극에 의해 활성화 될 수 있습니다. 본 연구는 데모덱스 진드기 수의 증가와 피부 신경성 염증을 중심으로 주사 질환에서의 TRPV1 조절의 효과를 조사하였습니다. 데모덱스 진드기의 수에 따른 검체를 수집한 후에 그룹을 나는 후 mRNA 발현 수준을 평가하였고, 각질세포에서 TRPV1의 영향을 평가하기 위해 Capsazepine을 TRPV1 억제제로 사용하였습니다. 주사를 유발하는 인자 중 가장 대표적인 37-amino acid C-terminal cathelicidin peptide (LL37)를 마우스에 주입하여 주사 유도 마우스 모델을 만들어 피부, dorsal root ganglion (DRG), 귀, 혈액을 채취하여 변화를 조사하였습니다. 데모덱스 진드기의 수가 높은 그룹의 검체에서 신경 성장 인자 (NGF)와 그의 수용체인 TrkA 와 TPRV1 의 mRNA 발현량이 증가한 것을 확인할 수 있었고, 각질세포에서도 LL37처리를 통한 주사 유도 모델에서 세가지 인자 모두 증가한 것을 확인할 수 있었습니다. 또한 Capsazepine을 처리하였을 때. 세가지 인자의 mRNA 발현량이 감소하였습니다. 이것은 TRPV1의 조절이 NGF와 TrkA의 발현량 조절에 관여한다고 제시할 수 있습니다. 동물실험에서도 이와 비슷한 결과가 피부, DRG, 귀에서 발견되었습니다. 본 연구의 결과는 주사 질환이 신경성 증상이 나타나고 자주 악화되며 재발이 되는 것에 대한 근본적인 원인을 이해하는 데 중요한 역할을 합니다. 주사 유도 마우스 모델에서 DRG에서의 변화를 비교한 연구는 이 연구가 유일하며, 이 결과를 바탕으로 피부 질환과 신경성 증상의 연결고리를 찾을 수 있고, 그 치료에 한걸음 다가갈 수 있습니다. 또한 추후 TRPV1-NGF-TrkA 경로를 표적으로 하는 새로운 치료법의 개발로 이어질 수 있으며, 이 경로를 치료 대상으로 하면 주사 질환의 신경성 증상을 약화 시키거나 재발을 방지할 수 있는 치료가 될 것이며, 더 효과적이고 특이적인 주사 치료법을 개발할 수 있습니다.