Characterization of Cyclophosphamide Pharmacokinetics and Its Age-Appropriate Dosing Strategy in Children and Adolescents through Population Pharmacokinetic Modeling

Abstract

The cytotoxic chemotherapy is still the mainstay for cancer treatment, however, the regimen and dose have been empirically adjusted for age and performance status. Moreover, the regimen for adolescent and young adult have not been developed because of the lack of evidence. In this study, we aimed to suggest age appropriate dosing regimen by the population pharmacokinetics study of cyclophosphamide. A total of 32 children, adolescents, and young adults receiving cyclophosphamide-containing regimens in clinical practice were included in this study. The sampling was prospectively collected according to predefined timing. The population pharmacokinetics modeling was performed and the individual regimens were simulated using Monolix suite 2021R2. A two-compartment model with first-order elimination best described the dataset. For an individual with a body weight of 28.3kg, 10 years of age, and a body surface area of 1.0 m2, the typical values of estimated central and peripheral volume of distribution, clearance, and intercompartmental clearance were 6553.6 mL, 6661.3 mL, 2828.9 mL/h, and 4932.1 mL/h, respectively. In the simulation, maximal concentration (Cmax) and Area under the curve (AUC) decreased until 10 years old and increased thereafter to 20 years old with a body surface area-based dosing regimen. To match the Cmax and AUC to 10 years old age using BSA based regimen, the dose should be reduced to 95% dose for 180mins in 3 years old group and 70% dose for 80 mins in 20 years old group, from 1200 mg/m2 cyclophosphamide dose for 3 hours infusion in typical standard body size 10 years old group, respectively. The population pharmacokinetic model of cyclophosphamide was developed properly, and an appropriate regimen for the specific age group was suggested. Further refinement and validation of the model would enhance the background of age-appropriate, model-based dosing adjustment for cancer patients across various age groups. 연구목적 세포독성 화학요법은 여전히 암 치료의 중요한 요소이지만 연령과 전신 수행 상태에 따라 요법과 용량은 현재까지 경험적으로 조정되어 왔다. 또한, 청소년 및 청년을 위한 요법은 그동안 과학적인 근거가 부족하여 적절히 개발되어 오지 못하였다. 본 연구에서는 대표적인 세포독성 화학요법제 중 하나인 사이클로포스파마이드의 집단 약동학 연구를 통해 연령별로 적합한 투약 요법을 제안하는 것을 목표로 한다. 방법 실제 암치료 과정 중 수행되는 항암화학요법 중 사이클로포스파마이드를 투여하는 총 38명의 소아, 청소년, 성인이 연구에 등록되었다. 혈액 채혈은 사전 정의된 시점에 따라 전향적으로 수집되었다. 집단 약동학 모델링과 시뮬레이션은 Monolix suite 2021R2를 사용하였다. 결과 이구획모델 및 1차 제거 모형으로 사이클로포스파마이드의 약물 농도가 잘 설명되었다. 체중 28.3kg, 중위수 10세, 체표면적 1.0 m2인 표준 환자에 대하여, 추정된 중앙 및 주변 구획 분포 용적, 청소율 및 구획 간 청소율은 각각 6553.6 mL, 6661.3 mL, 2828.9 mL/h, 및 4932.1 mL/h 로 추정되었다. 시뮬레이션에서 체표면적 기반 투여 요법은, 3세로부터 10세까지 연령이 증가함에 따라 혈중최고농도(Cmax)와 혈장농도곡선하 면적(AUC)이 감소 하다가, 이후 20세까지 증가하는 것으로 나타났다. 체표면적 기반 요법을 사용한 경우 Cmax와 AUC를 1200 mg/m2의 용량, 3시간 정주요법을 10세 그룹에서 투여하는 경우와 인치시키기 위해서는, 3세 그룹에서 95% 3시간 정주, 20세 그룹에서 70% 80분 정주 요법으로 각각 용량과 주입 시간을 조절 하여야 한다. 결론 사이클포스파마이드의 인구 약동학적 모델을 소아 및 청소년, 청년 그룹에서 구축하였으며 특정 연령대에 적합한 요법을 모델을 이용하여 제안하였다. 모델의 추가적인 고도화 및 향후 검증을 통해 다양한 연령대에 걸친 암 환자에 대해, 모델에 기반한 적절한 연령 적합 용량 제안이 가능할 것이다.