The effect of liver fibrosis on gadolinium retention after administration of gadodiamide, gadobutrol, and gadoxetic acid disodium in rats

Abstract

PURPOSE To investigate the effect of liver fibrosis on gadolinium retention in the liver, kidney, bone and brain tissues after administration of gadoxetic acid disodium, gadodiamide, and gadobutrol. MATEIRALS AND METHODS A total of 120 male Sprague-Dawley rats (200-220 g) were categorized into 60 for the normal liver group and the remaining 60 for the liver fibrosis group. The liver fibrosis group underwent induction of liver fibrosis by intraperitoneal injection of 150 mg/kg thioacetamide three times a week for 12 weeks. Each group was further divided into subgroups (n=15), and they were intravenously administered with a single dose of gadolinium-based contrast agents (GBCA) including gadodiamide, gadobutrol, gadoxetic acid disodium, and saline. The liver, kidney, bone and brain were harvested at 1 week, 4 weeks and 12 weeks post GBCA administration. Liver fibrosis was investigated by histologic analysis using Metavir scoring system. Gadolinium content in each tissue was measured by inductively coupled plasma mass spectroscopy (ICP-MS). Each subgroup was analyzed in comparison to the saline group to determine the amount of GBCA retention in each organ at 1, 4, and 12 weeks. The analysis was conducted statistically to validate the findings. For the morphological and structural analysis of gadolinium deposition, we conducted observations for liver tissues using Transmission Electron Microscopy (TEM) and Scanning Electron Microscopy with Energy-Dispersive X-ray Spectroscopy (SEM-EDX). This study employed t-tests for GBCAs over time, utilized the Mann-Whitney U test to compare Metavir scores for liver fibrosis impact, and applied Spearman's correlation coefficient (ρ) to analyze the relationship between gadolinium retention and liver fibrosis. RESULTS Out of the 60 rats in the liver fibrosis group, 55 were diagnosed with liver fibrosis of grade 2 or higher. This showed a statistically significant difference compared to the normal group (p<0.001). Gadodiamide consistently showed the highest retention in all organs, especially in the liver, irrespective of the presence of liver fibrosis. In contrast, gadoxetic acid generally exhibited lower accumulation levels across all examined organs. Liver fibrosis increased residual gadolinium concentration significantly in all GBCA administrations (p<0.05), except for the 1-week gadodiamide group. Overall, positive correlation with Metavir score was observed for all GBCAs and time points in most of cases. In the femur, gadolinium retention in liver fibrosis group was significantly smaller than the normal liver group at 1 and 4 weeks for all GBCAs. On the other hand, in kidney tissues, liver fibrosis model represented significantly higher concentration of gadolinium retention at 4 and 12 weeks after gadoxetic acid administration. The concentration of residual gadolinium in the brain tissue had no meaningful pattern between fibrosis models and normal liver groups. In TEM and SEM-EDX investigation, clear visualization of gadolinium deposition proved challenging. However, SEM-EDX revealed predominant distribution of retained gadolinium in the cytoplasm rather than the nucleus. Subsequently, Flatquad mapping detected gadolinium, yet the specific organelles within the cytoplasm where it was distributed could not be determined CONCLUSION Gadolinium retention increased over time in the liver with liver fibrosis, regardless of the GBCA type. Conversely, reduced accumulation was observed in the femur with liver fibrosis. In the kidney, a similar effect was seen only with gadoxetic acid, while no significant changes were noted in the brain.

자기공명영상장치의 조영제로 널리 사용되는 가돌리늄 조영제의 조직내 축적은 다양한 장기에서 일어날 수 있으나 그 조건과 유해성에 대해 잘 알려져있지 않다. 본 연구에서는 간 조직 내 축적되는 가돌리늄이 간 섬유화에 의해 어떤 영향을 받는지 연구하고 간 조직 내 어디에 가돌리늄이 축적되는지 확인하고자 하였다. 120마리의 랫드 중 60마리에게 thioacetamide를 복강 내로 주입, 간섬유화를 유발하여 60마리의 간섬유화 그룹과 60마리의 정상간 그룹을 만들고 이를 각각 15마리씩 4개의 소그룹으로 분류하여 gadodiamide, gadobutrol, gadoxetate disodium 및 생리식염수를 정주한 후 1주, 4주 및 12주 후에 간, 신장, 뼈 및 뇌 조직을 모두 채취하였다. 얻어진 조직들은 Metavir 분류를 사용한 조직학적 분석으로 간 섬유화 정도를 점수화하였다. 이 후 이 조직들에 대해 유도결합플라즈마 질량분광법 (inductively coupled plasma mass spectroscopy, ICP-MS)을 사용하여 조직 내 축적된 가돌리늄의 양을 정량화 하였다. 또한 투과전자현미경 (Transmission electron microscopy, TEM)과 주사전지현미경 (Scanning Electron Microscope, SEM)을 사용, 가돌리늄이 축적된 간 조직을 관찰하여 가돌리늄이 축적된 조직의 위치를 살펴보고자 하였다. 60마리의 간 섬유화 그룹 중 Metavir 점수가 2인 경우 15마리, 3인경우 17마리, 4인경우 23마리로 측정되었고 0인경우는 없었고 1인경우는 5마리로 측정되어 비교적 간 섬유화가 잘 유발 된 것으로 보였다. 정상간내 축적된 가돌리늄과 섬유화된 간내 축적된 가돌리늄의 양을 비교한 결과, gadodiamide를 정주한 후 1주후 얻은 간 조직 외에 모든 결과에서 섬유화된 간 내 축적된 가돌리늄의 양이 정상간보다 통계적으로 유의하게 높았다. 또한 가돌리늄 조영제의 종류에 따라, gadodiamide는 간섬유화 정도에 상관 없이 가장 많은 간 내 가돌리늄 축적을 보였으며 gadoxetic acid는 전반적으로 가장 적은 간 내 가돌리늄 축적을 보였다. 반면 대퇴골 조직내 가돌리늄 축적은 간섬유화 그룹에서 정상간 그룹보다 유의하게 낮은 수치를 보였다. 신장 조직에서는 gadoxetic acid 정주 후 4주와 12주 랫드들에서 간섬유화 그룹이 정상간 그룹보다 유의하게 높은 조직내 가돌리늄 축적이 일어났음을 확인하였다. 뇌 조직의 잔류 가돌리늄 농도는 간 섬유증 그룹과 정상간 그룹간의 유의한 차이가 없었다. 전자현미경을 이용한 관찰에서는 아주 작은 가돌리늄 특이 피크가 관찰되었으나 그 위치를 특정지을 수는 없었다. 결론적으로 간 조직내 가돌리늄의 축적은 가돌리늄 조영제의 종류에 상관없이 섬유화된 간에서 정상간보다 많았으며 따라서 만성간질환 등에 의한 간섬유화 환자들에 대해서는 가돌리늄 조영제 축적에 더욱 주의를 기울일 필요가 있다고 사료된다.