The role of Sirt3 on astrocyte activation following status epilepticus injury

Abstract

Hyperactivation of astrocytes is a hallmark of epilepsy. Sirtuin3 (Sirt3) is a nicotinamide adenine dinucleotide enzyme that contributes to aging, cancer, and neurodegenerative diseases. Recent studies have demonstrated that Sirt3 exerts anti-inflammatory effects in several neuropathophysiological disorders. However, the functional role of Sirt3 in astrocyte activation after status epilepticus (SE) remains unclear. In this study, Sirt3 wild-type (WT) and knockout (KO) mice were used to investigate the effects of Sirt3 on astrocyte activation and inflammation following SE. After SE, astrocytes were activated and Sirt3 expression was obviously enhanced in the hippocampus. Interestingly, intense Sirt3 expression was detected in activated astrocytes following SE. Pharmacological upregulation of Sirt3 by adjudin treatment alleviated SE-induced astrocyte activation. The underlying mechanisms involved the reduction of NF-κB activity and interleukin-1β (IL1β) expression, which may be mediated through the Notch1 signaling pathway. By contrast, Sirt3 deficiency exacerbated astrocyte activation, resulting in increased NF-κB activity and IL1β expression through the activation of the Notch1 signaling pathway following SE injury. Considering these findings, Sirt3 may play a regulatory role in astrocyte activation by affecting the Notch1/NF-κB signaling pathway, which contributes to the inflammatory response after SE. Therefore, therapies targeting Sirt3 may provide effective insights in limiting neuroinflammation following SE. 성상교세포의 과활성화는 뇌전증의 특징 중 하나이다. 시르투인 3(Sirt3)는 노화, 암 및 신경 퇴행성 질환에 기여하는 니코틴 아미드 아데닌 디뉴클레오티드 효소이다. 최근 연구에 따르면 Sirt3 는 여러 신경 병리 생리학적 장애에서 항염증 효과를 발휘하는 것으로 나타났다. 그러나 뇌전증지속상태 후 성상교세포 활성화에서 Sirt3 의 기능적 역할은 아직 명확하지 않다. 이 연구에서는 Sirt3 야생형 및 결핍(KO) 마우스를 사용하여 뇌전증지속상태 후 성상세포 활성화 및 염증에 대한 Sirt3 의 영향을 조사했다. 뇌전증지속상태 후 성상교세포가 활성화되고 해마에서 Sirt3 발현이 분명히 증가했다. 흥미롭게도 뇌전증지속상태 후 활성화된 성상교세포에서 강렬한 Sirt3 발현이 검출되었다. Adjudin 처리에 의한 Sirt3 의 약리학적 상향 조절은 뇌전증지속상태에 의한 성상교세포 활성화를 완화시켰다. 근본적인 메커니즘은 NF-κB 활성과 인터루킨-1β(IL1β) 발현의 감소를 포함하며, 이는 Notch1 신호 경로를 통해 매개될 수 있다. 대조적으로, Sirt3 결핍은 성상교세포 활성화를 악화시켜 뇌전증지속상태 손상 후 Notch1 신호 경로의 활성화를 통해 NF-ĸB 활성과 IL1β 발현을 증가시켰다. 이러한 결과를 고려할 때, Sirt3 는 뇌전증지속상태 후 염증 반응에 기여하는 Notch1/NF-κB 신호 경로에 영향을 미쳐 성상세포 활성화에 조절 역할을 할 수 있다. 따라서 Sirt3 를 표적으로 하는 치료법은 신경세포를 제한하는 데 효과적인 통찰력을 제공할 수 있다