Enhanced memory function after septo-hippocampal stimulation by focused ultrasound in a mouse model of Alzheimer’s disease

Abstract

Alzheimer’s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder characterized by cognitive decline, memory loss, and behavioral impairments. Current therapeutic approaches for AD focus on symptomatic management, with limited success in modifying disease progression. Therefore, there is an urgent need for innovative interventions that target the underlying pathological mechanisms of AD to preserve or enhance cognitive function. Focused ultrasound (FUS) has emerged as a promising non-invasive neuromodulation technique with high spatial precision. This research investigated the effects of low-intensity FUS on the septo-hippocampal area in normal and five familial AD (5xFAD) mouse models to explore its potential for enhancing cognitive function. The septo-hippocampal circuitry plays a crucial role in cognitive processes, and its dysfunction is a prominent feature of AD pathology. This study treated the septo-hippocampal area using low-intensity FUS, and cognitive function was evaluated through behavioral assessments. Remarkably, normal and AD model subjects exhibited significant cognitive improvements following FUS treatment, indicating its potential as a novel therapeutic strategy for AD. The potential involvement of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) pathway in mediating the observed cognitive enhancements was interrogated to elucidate the underlying mechanisms. BDNF, a key protein in neuronal survival and synaptic plasticity, has been implicated in the pathophysiology of AD. Understanding the interplay between FUS, BDNF, and cognitive function provides valuable insights into the potential therapeutic mechanisms of FUS-based interventions. This study’s findings suggest that the FUS neuromodulation of the septo-hippocampal area holds promise for enhancing cognitive function in AD. By offering a non-invasive and precise approach to modulating brain activity, FUS presents a potential disease treatment. This study contributes to the growing body of evidence supporting FUS as a viable treatment option for AD and fosters hope for individuals affected by this disease. By investigating the impact of FUS on the septo-hippocampal area of the brain and exploring potential molecular pathways, these findings pave the way for developing targeted and effective therapeutic strategies to improve cognitive function in AD and other neurological disorders. 알츠하이머병은 인지 저하, 기억력 손실 및 행동 장애를 특징으로 하는 신경 퇴행성 질환이다. 세계 인구의 고령화와 함께 알츠하이머병의 발병률은 계속 증가하여 전 세계적인 의료 분야에 상당한 도전 과제로 제시된다. 알츠하이머병에 대한 현재의 치료적 접근법은 주로 증상을 관리하고 일시적인 완화를 제공하는 데 초점을 맞추고 있으며, 근본적인 질병 진행의 치료를 성공하는 데는 제한적이다. 따라서 인지 기능을 보존하거나 향상시키기 위해 근본적인 병리학적 메커니즘을 대상으로 하는 혁신적인 개입이 절실히 필요하다. 최근 신경 조절 기술은 알츠하이머병 치료를 위한 유망한 방법으로 부상하고 있다. 이러한 기술 중 집속초음파는 높은 공간 해상도로 특정 뇌 영역을 정확하게 목표로 할 수 있는 비침습적 신경 조절 기술로 주목을 받고 있다. 두개골의 손상과 같은 침습적 절차나 외인성 물질의 투여 없이도 정밀하고 제어된 신경 조절을 가능하게 한다. 이러한 집속초음파의 자극은 신경 활동에 영향을 미치는 잠재력을 보여주었고, 질병의 발병과 관련된 복잡한 뇌 회로를 해결하기 위한 새로운 접근법을 제공했다. 또한 집속초음파는 반복적이고 가역적인 신경 조절을 허용하여 치료 전략에 이점을 제시하고 비가역적 개입과 관련된 부작용의 위험을 잠재적으로 줄인다. 본 연구에서는 저강도 집속초음파를 사용하여 내측 중격과 해마 부위를 자극하고 행동 평가와 분자생물학적 측정을 통해 인지 기능을 평가했다. 내측 중격과 해마의 회로는 인지 과정에서 중요한 역할을 하며, 이들의 기능 장애는 알츠하이머병의 병리학적 특징이다. 연구 결과에서 주목할 만한 것은 정상 동물과 알츠하이머병 모델 모두 집속초음파 치료 후 상당한 인지적 개선을 보였으며, 이는 인지기능 개선의 새로운 치료 전략의 가능성을 보여주었다. 기본 메커니즘을 설명하기 위해 관찰된 인지적 향상을 매개하는 뇌 유래 신경재생인자와 이와 관련된 경로의 인자들의 발현이 증가하였다. 신경세포 보호와 시냅스 가소성의 핵심 단백질인 뇌 유래 신경재생인자는 별아교세포에서 특히 증가하였고, 이 경로와 관련된 TrkB, Akt와 NMDAR도 초음파 자극 후 유의미하게 증가했다. 또한, 흥미롭게도 알츠하이머병 모델에서 감소 되어있던 ChAT 세포들은 집속초음파 그룹에서 회복되어 있었으며, AChE도 유의미하게 회복됨을 확인했다. 따라서 집속초음파에 의한 내측 중격과 해마 영역의 신경 조절이 알츠하이머병에서 인지 기능을 향상시킬 가능성을 가지고 있음을 시사한다. 본 연구에서는 기억 기능의 향상을 위한 집속초음파의 신경 조절을 통해 그 효과를 확인하고 알츠하이머병의 치료 가능성을 제시한다. 그러나 기억력 향상을 위한 집속초음파의 신경 조절 분야는 아직 초기 단계이며, 안전성, 장기 효과 및 치료를 위한 최적의 매개 변수를 완전히 이해하기 위해서는 추가 연구가 필요하다.