Suppression of anti-tumor immunity by tumor cell-intrinsic RASD1

Abstract

Glucocorticoid receptor signaling pathway is essential for inhibition of the immune responses by repressing the transcription of genes related to inflammation. Synthetic glucocorticoids, such as dexamethasone, are utilized for their immune suppressive properties in arthritis, allergic reactions, and immune system disorders. Here, I suggest RASD1 (also known as Dexras1, Dexamethasone-induced Ras-related protein 1), a target gene of glucocorticoid receptor signaling pathway, as a key mediator of immune suppression, influencing immunotherapy response and possessing the potential role as a biomarker. Transcriptomic analysis of gastric cancer cells, down-regulation of RASD1 enhances the anti-tumor immune response. Ablation of RASD1 upregulates CSF2, a target gene of the NF-κB signaling pathway. CSF2 stimulates cytokine production and promote the differentiation of proinflammatory macrophages. An in vivo study using a syngeneic mouse model found that elevated RASD1 expression levels in cancer cells is correlated with larger tumor size and resistance to immune checkpoint blockade. Further study identified that RASD1 interacts with BRD4, inhibiting CSF2 transcription at the promoter region, thereby blocking the activation of NF-κB signaling pathway and reducing the inflammatory response against cancer cells. CSF2 and anti-PD1 were intraperitoneally injected to mice bearing the tumor derived from RASD1-overexpressing cancer cells exhibited anti-tumor effects. Furthermore, high RASD1 expression in gastric cancer patients was associated with poor immunotherapy response rates and reduced pro-inflammatory macrophages in immunotherapy non-responder group. These results indicating that RASD1 serve as a potential prognostic biomarker for immunotherapy. This study provides valuable insights into the role of RASD1 in immune suppression in tumors, contributing to a better understanding of the tumor microenvironment and offering novel therapeutic resume.

위암은 전세계 암 사망 중 세 번째로 높은 사망률을 기록하는 질병이다. 조기 치료 시 생존율은 높지만, 국소전이가 일어난 위암은 5년 생존율이 6.7%로 급격히 낮아진다. 이러한 국소전이 위암은 항암제가 잘 듣지 않아 치료를 위한 전략이 필요하다. 위암의 아형 중 줄기세포형 아형은 면역반응이 잘 일어나지 않고 항암제에 저항성을 가지고 있어 생존율이 낮은 것으로 알려져 있다. 본 연구는 당질코르티코이드 수용체가 면역반응 억제를 유도하는 특성과 줄기세포형 아형을 연관 지어 연구를 진행하였다. RASD1은 합성 당질코르티코이드인 덱사메타손에 의해 유도되는 RAS 단백질이다. 본 연구는 RASD1이 위암 내 면역 반응 억제 역할을 하며, RASD1 발현을 억제할 경우 암세포의 염증반응이 증가한다는 것을 보여주었다. 또한 RASD1 발현이 증가되어 있는 종양은 크기가 더 커지고 면역항암제에 저항성을 갖는다는 것을 확인하였다. 암 세포에서 RASD1 발현이 감소하면 전-염증성 사이토카인 CSF2 분비가 증가하며, 이를 토대로 RASD1이 과발현된 종양의 치료방법으로 CSF2와 면역항암제를 병용 투여했을 때 종양의 크기가 줄어드는 것을 확인할 수 있었다. 또한 RASD1의 면역 억제 기전은 BRD4와 상호작용하여 NF-κB의 염증반응 신호를 억제한다는 것을 밝혀냈다. 더 나아가, 면역항암제를 투여한 위암 환자 중 면역 항암제 비반응군의 RASD1발현이 반응군에 비해 유의미하게 증가되어 있는 것을 확인할 수 있었다. 이는 RASD1이 면역 치료 예후에 대한 생체 표지로 작용할 수 있다는 점을 시사한다. 본 연구를 통해 RASD1 발현이 증가되어 있는 환자는 예후가 좋지 않고, RASD1이 개인 맞춤형 치료에 기여할 수 있는 마커로 작용할 수 있다는 것을 제시하였다.