Unraveling the roles of extrinsic factors in cellular plasticity and heterogeneity of ameloblastoma

Abstract

Cancer initiation and progression, along with the development and sustenance of intratumoral heterogeneity, are closely linked to the fundamental concept of plasticity. However, the intricate nature of cancer and the heterogeneity within the cancer population pose challenges to the advancement of anti-cancer therapies. The extrinsic factors within the tumor microenvironment (TME) function as extracellular inputs to the cancer cell system, continuously transitioning the cell state to acquire cellular plasticity and contributing to the heterogeneity of cancer. Ameloblastoma, a representative odontogenic epithelial tumor was introduced as a model system to study the relationship between extrinsic factors from TME and the heterogeneity of cancer cells. In the present study, the roles of two typical extrinsic factors (high calcium ion environment and collagen-rich extracellular matrix) from ameloblastoma TME were investigated in detail. Cav1.2 (L-type voltage-gated calcium channel) was dominantly expressed in the plasma membrane of ameloblastoma cells. This intensive, frequent extracellular calcium signaling activated the calcium signal-related transcription factor NFATC1 contributing to the transition of ameloblastoma cells to the proliferative state. The Cav1.2-mediated calcium signal triggers the nuclei translocation of -catenin within the non-classical Wnt signaling pathway. Subsequently, the augmentation of Wnt signaling activity contributed to the maintenance of cancer stemness, which is essential for establishing intratumoral heterogeneity during the progression of ameloblastoma. The widely distributed, well-aligned collagen bundles constituted a stiffened ECM in the ameloblastoma and provided a pro-invasive tract for tumor expansion and metastasis. The alignment of collagen fibers functions as an extrinsic factor to provide stimulation from extracellular environments for the acquisition of plasticity and, eventually, the attainment of cancer heterogeneity in ameloblastoma. Targeting Cav1.2 or modifying the distribution of collagen fibers in ameloblastoma (evenly in other cancers that harbored similar environmental cues in the tumor microenvironment) will be a viable option for providing a combination treatment with intrinsic factor inhibitors. However, the precise mechanistic network responsible for the interaction between cancer cells and the surrounding TME should be evaluated in the multiple model system in future studies to determine the therapeutic effects of combining these intrinsic and extrinsic factors. 암의 발생과 진행은 종양 내 이질성의 발달과 유지와 함께 가소성의 기본 개념과 밀접하게 연결되어 있다. 특히나 암의 복잡한 특성은 암 집단 내의 이질성으로 인해 항암 치료법의 발전에 어려움을 겪고 있다. 종양 미세환경으로부터 기인된 외인 성 요인은 암세포외부로부터 받는 자극신호로 작용하면서 암의 이질성 형성에 기여하는 세포 가소성의 획득을 위해 세포 상태를 지속적으로 전환시킨다. 법모세포종은 치성 상피 성 종양으로서 종양 미세환경의 외인 성 요인과 암세포의 이질성 사이의 관계를 연구하기 위한 모델 시스템으로 적합하다. 본 연구에서는 법랑질 모세포종 미세환경의 두 가지 전형적인 외인 성 요인(높은 칼슘 이온 환경과 콜라겐이 풍부한 세포 외 기질)의 역할에 관하여 집중적으로 조사했다. Cav1.2 (L 타입 전압 개폐 칼슘 통로)는 법랑질 모세포종 세포의 세포막에서 강하게 발현되었다. 이를 통한 집중적이고 빈번한 세포 외 칼슘 신호 전달은 법랑질모세포종 세포를 증식 상태로 전환시키는 데 기여하는 칼슘 신호 관련 전사 인자 NFATC1 을 활성화시킨다.Cav1.2 를 통한 칼슘 신호는 비 전형적인 Wnt 신호 전달 경로 내에서 -catenin 의 핵 전위를 유발한다. Wnt 신호 활성의 증가는 법랑질 모세포종의 종양 내 이질성 확립에 중요한 암 줄기세포능 유지에 기여한다.널리 분포되고 일정하게 정렬된 콜라겐 다발은 법랑질 모세포종의 강성이 높은 세포 외 기질을 구성하는데 기여하고 종양의 증식 및 전이를 위한 침습통로를 제공한다. 콜라겐 섬유의 정렬은 세포 가소성을 획득하고 궁극적으로 법랑질 모세포종에서 암 이질성을 확립하기 위해 세포 외 환경으로부터 자극을 제공하는 외인 성 요인으로 간주되기에 충분하다.따라서 Cav1.2 를 표적으로 삼거나 콜라겐 섬유분포에 대한 조절을 목표로 하는 치료는 (유사한 종양 미세환경을 가지고 있는 다른 암에서도 유사하게 적용될 수 있음) 내인 성 인자 억제제와 함께 암 치료효과를 향상시킬 수 있는 합병치료방법으로 상당한 가능성이 보여진다. 그러나 암세포와 그 주변 미세환경 사이의 상호 작용에 연관된 정확한 메커니즘과 내인 성 및 외인 성 요인을 동시 조절하는 치료방법의 효용성과 실용성은 향후 여러가지 모델 시스템에서 추가 연구 및 평가를 진행 해보아야 할 필요성이 있다.