Excessive GH facilitates aggressiveness and metastasis of breast cancer in acromegaly

Abstract

Acromegaly is a disease with consistently high growth hormone (GH) levels in the circulation, caused by a GH-secreting tumor of the pituitary gland. In previous epidemiological studies, patients with acromegaly showed increased tumor development and metastasis, including thyroid and breast cancers. Conversely, according to the results of a follow-up study of patients with Laron syndrome, who have mutations in the growth hormone receptor (GHR), it is known that people with mutations in GHR do not develop cancer. To date, however, little is known about the precise mechanistic involvement of GH in tumor development and metastasis. Here, we showed that excessive serum GH in acromegaly promoted breast cancer aggressiveness and metastasis, while GH antagonists prevented breast tumor progression. Excess GH acted as an antioxidant, increasing the expression of antioxidant genes involved in tumor metastasis. Particularly, growth hormone increases TCF-20 gene expression, which activates the transcription of Nrf2 and Nrf2 related genes and increases tumor metastatic phenotype. Modulating the expression of TCF-20 and growth hormone receptor normalize excessive GH-induced tumor progression and metastasis. We conclude that excessive GH acts as antioxidants and stimulates early tumor progression and metastasis by reducing oxidative stress. Excessive GH stimulates antioxidant related genes, especially TCF-20, dependent tumor progression and metastasis. 말단비대증은 성장호르몬(GH)을 과도하게 분비하는 뇌하수체 종양에 의해 발생하는 질환으로 항상 높은 혈중 GH 수치를 보이는 것을 특징으로 한다. 기존의 역학 연구에서는 말단비대증 환자에서 갑상선암, 유방암을 비롯한 종양의 발생과 전이가 증가하는 것으로 알려져 있다. 반대로 성장호르몬수용체(GHR)에 돌연변이가 있는 라론 증후군 환자에 대한 추적조사 결과에 따르면 GHR에 돌연변이가 있는 사람은 암에 걸리지 않는 것으로 알려졌다. 그러나 현재까지 종양 발달 및 전이에서 GH의 정확한 기전에 대해서는 알려진 바가 거의 없다. 이 논문에서, 우리는 말단 비대증에서 과도한 혈청 GH가 유방암 공격성과 전이를 촉진한다는 것을 보여주었다. 과도한 성장 호르몬은 유방암 종양의 진행과 전이를 촉진한다. 반대로, 성장 호르몬 길항제는 유방 종양 진행을 예방한다. 과도한 성장 호르몬은 항산화제 역할을 하여 종양 전이에 관여하는 항산화 유전자를 증가시킨다. 특히 성장호르몬은 TCF-20 유전자 발현을 증가시킨다. TCF-20은 Nrf2 및 Nrf2 관련 유전자의 전사를 활성화하고 종양 전이 표현형을 증가시킨다. TCF-20 및 성장 호르몬 수용체의 발현을 억제하면 과도한 성장호르몬이 유발하는 종양 진행 및 전이를 상쇄시킨다. 우리는 과도한 GH가 항산화제 역할을 하고 산화 스트레스를 감소시켜 조기 종양 진행 및 전이를 자극한다고 결론지었다. 과도한 GH는 항산화 관련 유전자, 특히 TCF-20, 의존적 종양 진행 및 전이를 자극한다.