Integrated analysis of whole-exome sequencing for molecular genetic diagnosis of 46,XY disorders of sex development

Abstract

목적 : 국내 성분화이상 환자에서 전장엑솜시퀀싱을 이용해서 원인 분석을 하고자함. 방법 : 모호생식기를 증상으로 세브란스 병원 소아청소년과를 방문하여 전장엑솜시퀀싱을 시행한 80명의 46,XY 성분화이상 환자를 대상으로 하였다. 대상군의 나이는 평균 2세 (1개월 – 18세) 였다. 결과 : 전장엑솜시퀀싱은 19명의 환자, 11개의 유전자에서 20개의 변이를 발견하였다. 80명의 환자 중 12명 (15%)에서 pathogenic 또는 likely pathogenic 유전자 변이가 확인되었다. 기존에 DSD를 유발한다고 알려진 8개의 유전자에서는 12개의 새로운 변이가 확인되었다: NR5A1 (p.R84C, p.R84L, p.R87L and p.R313H), SOX9 (p.R117Q), AR (p.R569H), FGFR1 (p.V184M and p.P633L), MAMLD1 (p.474-477 del), ZFPM2 (p.H320fs), NR0B1 (p.L294P), 그리고 NR0B2 (p.G99fs). 성분화이상이 아닌 다른 증상을 유발한다고 알려진 3개의 유전자에서 5개의 새로운 변이가 확인되었다: BMP15 (p.L263delinsHL), POF1B (p.R339W and p.S295X), FRAS1 (p.R2978L and p.Y2273X). 결론 : 국내에서 처음으로 46,XY 성분화이상 코호트를 대상으로 전장엑솜시퀀싱을 이용한 원인 분석을 수행하였다. 전장엑솜시퀀싱은 앞으로 성분화이상의 원인 유전자 변이를 찾아내는데 유용하게 활용될 수 있을 것이다. Purpose: To determine the etiologic diagnosis through whole-exome sequencing (WES) within Korean patients with disorders of sex development (DSD) cohort. Methods: Among patients with ambiguous genitalia who visited the department of pediatric endocrinology in a tertiary university hospital, 80 patients with 46,XY DSD who underwent WES were included. The median age was 2 years (range, 1 month-18 years). Results: WES analysis identified total 20 variants of 11 genes from 19 patients. The diagnostic yield of pathogenic or likely pathogenic genetic variants were 15% (12/80). We identified 12 novel variants from 8 genes known to induce DSD: NR5A1 (p.R84C, p.R84L, p.R87L and p.R313H), SOX9 (p.R117Q), AR (p.R569H), FGFR1 (p.V184M and p.P633L), MAMLD1 (p.474-477 del), ZFPM2 (p.H320fs), NR0B1 (p.L294P), and NR0B2 (p.G99fs). Five novel variants were also identified from three known genes with different phenotypes: BMP15 (p.L263delinsHL), POF1B (p.R339W and p.S295X), and FRAS1 (p.R2978L and p.Y2273X). Conclusion: This is the first report of applying WES in a large Korean cohort of patients with 46,XY DSD. WES was useful in identifying causative variants of 46,XY DSD patients.