Prognostic significance of ARID1A expression varies with molecular subtype in advanced gastric cancer

Abstract

Background/Aims: AT-rich interactive domain 1A (ARIDIA) is frequently mutated in gastric cancer (GC), especially Epstein-Barr virus (EBV)-associated and microsatellite instability-high (MSI-H) GC. The loss of ARID1A expression has been reported as a poor prognostic marker in GC. However, the relationships between ARID1A alteration and EBV-associated and MSI-H GC, which are known to have a favorable prognosis, has hampered proper evaluation of the prognostic significance of ARID1A expression in GC. We aimed to analyze the true prognostic significance of ARID1A expression by correcting confounding variables. Methods: We evaluated the ARID1A expression in a large series (n=1,032) of advanced GC (AGC) and analyzed the relationships between expression pattern and variable parameters, including clinicopathologic factors, key molecular features such as EBV-positivity, mismatch repair protein deficiency, and expression of p53 and several receptor tyrosine kinases (HER2, EGFR, and MET). Survival analysis of the molecular subtypes was done according to the ARID1A expression patterns. Results: Loss of ARID1A expression was found in 52.5% (53/101) of MLH1-deficient and 35.8% (24/67) of EBV-positive GCs, compared with only 9.6% (82/864) of the MLH1-proficient and EBV-negative group (p < 0.001). The loss of ARID1A expression was associated only with MLH1 deficiency and EBV positivity. On survival analysis, the loss of ARID1A expression was associated with worse prognosis only in MLH1-proficient and EBV-negative GC. Multivariate analysis revealed that both loss of ARID1A and decreased ARID1A expression were independent worse prognostic factors in patients with AGC. Conclusions: Only in MLH1-proficient and EBV-negative GC, the loss of ARID1A expression is related to poorer prognosis. AT-풍부 상호작용 도메인 1A (ARID1A)는 위암에서 흔히 발생하는 돌연변 이로, 특히 엡스타인-바 바이러스 (EBV) 관련 위암과 고빈도 현미부수체불안 정성 (MSI-H) 위암에서 특히 흔하게 발견된다. ARID1A 발현의 소실은 위암 에서 불량한 예후인자로서 보고된 바 있다. 그러나, ARID1A 변이와 관련성이 높은 EBV-관련 위암 및 MSI-H 위암은 예후가 좋은 것으로 알려져 있어 ARID1A 발현의 예후의 정확한 의미를 평가하는데 교란변수로서 작용되었다. 본 연구는 이런 변수들을 보정하여 ARID1A 발현의 정확한 예후적 의미에 대 해 분석하고자 하였다. 본 연구에서는 진행위암 대규모 그룹 (n=1,032)에서 ARID1A의 발현을 평가 하였고, 이와 임상병리학적 요인, EBV-양성 여부, 불일치복구 단백질 결핍 여 부, p53 발현, 티로신 키나아제 (HER2, EGFR, MET) 발현 등의 변수들과의 관계를 분석하였다. 또한 분자적 아형별로 ARID1A 발현 양상에 따른 생존분 석을 시행하여 예후를 분석하였다. ARID1A 발현 소실은 MLH1-결핍 위암의 52.5% (53/101), EBV-양성 위암 의 35.8% (24/67)에서 발견되었고, 이는 MLH1-비결핍 EBV-음성 위암의 9.6% (82/864)에 비해 높게 나타났다. (p < 0.001) 분석한 변수들 중 ARID1A 발현의 소실과 관계성을 보이는 변수는 MLH1-결핍과 EBV-양성 으로 국한 되었다. 생존분석에서, ARID1A 발현의 소실은 MLH1-비결핍 EBV-음성 그룹 에서 나쁜 예후와 관계가 있었다. 다변수 분석에서 ARID1A 발현 소실과 발 현 감소는 각각 진행위암의 나쁜 예후인자 인 것으로 나타났다. 결론적으로 이 연구에서는 ARID1A의 소실은 MLH1-비결핍 EBV-음성 그룹에서 불량한 예후와 관계가 있음을 제시하였다.