알츠하이머병 동물모델 5xFAD 형질전환 마우스에서의 신약후보물질에 대한 예방효과 및 치료효과

Abstract

알츠하이머병(Alzheimer’s disease, AD)은 가장 대표적인 신경퇴행성 뇌질환으로, 아밀로이드 베타(amyloid-beta, Aβ)와 타우의 응집체가 가장 중요한 인자로 특징되어진다. AD 발병기전은 아직 명확하진 않지만, Aβ가 독성 베타 시트 구조가 풍부한 응집체를 형성함으로써 타우의 과인산화 및 응집을 유도하여 신경섬유엉킴이 일어나며 궁극적으로 뇌의 신경퇴화를 일으킨다는 amyloid-cascade hypothesis는 알츠하이머의 병리를 이해하는데 우세한 가설이다. 이에 Aβ를 표적으로 하는 치료제가 가장 많이 연구되어지고 있으며, 더 나아가 Aβ와 타우를 동시에 표적으로 하는 치료제도 강조되고 있어 효과적인 AD 치료제 개발에 대한 연구가 필요한 실정이다. AD는 노화로 인해 점진적으로 병리를 나타내며, 무증상의 시기부터 증상이 나타나 진행되는 시기까지 수십년에 걸쳐 나타나기 때문에, 증상을 완화시키는 치료제 뿐만 아니라 증상 발생 전부터 바이오마커를 활용하여 조기예방 목적의 치료제에 대한 연구의 중요성도 강조되고 있다. 본 연구에서는 AD 신약후보물질로 APP/PS1 형질전환 마우스에서 선행연구가 이루어진 Aβ 응집체 용해 약물 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinepropanesulphonic acid (EPPS)와 Aβ 및 타우의 응집체 용해 약물 Necrostatin-1 (Nec-1)을 이용하여 알츠하이머 동물모델 5xFAD 형질전환 마우스에 AD 병리가 나타나기 전(예방 모델, preventive model)과 후(치료 모델, therapeutic model)에 EPPS는 식수로, Nec-1은 정맥 주사를 통해 3개월간 투여하여 두 약물의 치료 효능과 동시에 예방 효능에 있어 알츠하이머 병리 개선 효과를 확인하고자 하였다. EPPS는 예방 및 치료 모델 해마조직에서의 플라크를 포함하는 ThS-양성 단백질 응집체들에 대한 해리효과를 보였고, 특히 치료 모델에서는 해마에서의 단량체 Aβ 및 아밀로이드 전구체 단백질의 양이 증가함을 확인하였을 때 독성 Aβ 응집체를 풀어주는 것을 확인하였다. Nec-1 또한 예방 및 치료 모델 해마조직에서의 ThS-양성 단백질 응집체들에 대한 해리효과를 확인하였고, 특히 Ser199에 대한 인산화 타우의 발현양이 감소한 것을 확인함으로써 베타시트를 포함하는 단백질 응집체들에 대한 예방 및 치료효과에 대해서 기대되는 약물임을 확인하였다. 본 연구는 2가지 신약후보물질들을 5xFAD 형질전환 마우스를 통해 알츠하이머병의 두 가지 핵심 바이오마커를 표적화 또는 해리시키는 물질임을 보여주었으며, EPPS와 Nec-1 모두 예방효과 및 치료효과의 잠재력을 확인함으로써 알츠하이머병의 신약후보물질로서 가능성을 제시하였다.