Mesenchymal migrating cancer cells acquire a survival benefit through phagocytosis

Abstract

Expression of factors related to cell motility is associated with poor prognosis in various cancers. Previous studies have shown that cancer cells undergo transient acquisition of motile behavior through several signaling pathways in vivo. However, the reason several cells acquire motility and the mechanisms underlying these phenomena have yet to be fully understood. In this study, the influence of cell motility on the survival of cancer cells was investigated, and its mechanisms were defined. Cancer cell lines representing the tumors of patients with poor prognoses underwent mesenchymal movement and absorbed dead cells. Even within the same cell line, there was a considerable variation in the degree of cell migration, and cells with greater migration absorbed dead cells better. An inhibitor that blocked both phagocytosis and macropinocytosis completely blocked uptake of dead cells by cancer cells, whereas an inhibitor that blocked only macropinocytosis did not. In addition, migrating phagocytic cells absorbed only dead cells and not living cells. These results suggest that migrating cancer cells undergo efferocytosis. One of the main purposes of cancer cell phagocytosis is nutrient absorption, which likely explains why cell migration and phagocytosis were observed after inducing nutritional deficiency by antimetabolite anticancer drug treatment. It was observed that most of the surviving and dividing cells after treatment with an antimetabolite were migrating phagocytic cancer cells. Among the efferocytosis receptors, MERTK was predominantly activated in both cell lines, and the efferocytosis occurred in a MERTK-dependent manner. In addition, co-administration of an antimetabolite anticancer drug with a MERTK inhibitor significantly increased the efficacy of the drug. In conclusion, this study suggests that mesenchymal migrating cancer cells improve their survival through phagocytosis in nutrient-deficient situations. 세포의 운동성과 관련된 인자들의 발현은 다양한 암종에서 나쁜 환자 예후와 관련이 있다. 이전 연구는 암세포가 생체 내에서 여러 신호전달을 통해 운동성의 일시적 획득을 겪는다는 것을 보여주었다. 그러나 세포가 운동성을 획득하는 이유와 이러한 현상의 기본 메커니즘은 아직 이해되지 않고 있다. 본 연구에서는 세포 운동성이 암세포의 생존에 미치는 영향을 조사하고 그 메커니즘을 정의하였다. 예후가 좋지 않은 환자의 종양을 대변하는 암 세포는 중간엽 이동을 하면서 죽은 세포를 흡수했다. 심지어 같은 세포 주 내에서도 세포 이동 정도에 상당한 차이가 있었고 이동이 많은 세포가 죽은 세포를 더 잘 흡수했다. Phagocytosis와 Macropinocytosis를 모두 차단하는 억제제는 암세포에 의한 죽은 세포 흡수를 완전히 차단하는 반면, Macropinocytosis만 차단하는 억제제는 그렇지 않았다. 또한 이동하면서 포식을 하는 암세포는 죽은 세포만 흡수하고 살아있는 세포는 흡수하지 않았다. 이러한 결과는 이동하는 암세포가 efferocytosis을 한다는 것을 시사한다. Phagocytosis의 주된 목적 중 하나는 영양분의 흡수인데, 이는 항대사성 항암제 치료에 의해 영양결핍을 유도한 후에 암 세포의 이동과 phagocytosis가 관찰되는 이유를 설명할 수 있을 것이다. 본 논문에서는 항대사성 항암제 치료로 치료한 후 생존하고 분열하는 세포의 대부분이 이동하는 포식 세포인 것을 관찰할 수 있었다. Efferocytosis 수용체 중 MERTK는 실험에서 사용한 두 세포 주 모두에서 우세하게 활성화되었으며, efferocytosis는 MERTK 의존적 방식으로 발생하였다. 또한, MERTK 억제제와 항대사성 항암제를 병용투여시 항암 효과가 유의하게 증가하였습니다. 결론적으로 본 연구는 중간엽 이동을 하는 암 세포가 영양 결핍 상황에서 phagocytosis를 통해 자신의 생존율을 향상시킨다는 것을 시사한다.