Olfactomedin 4 mediates dysplasia progression but suppresses the metastasis of colon cancer

Abstract

The development of colorectal cancer (CRC) is regulated by a series of genetic and microenvironmental alterations. Olfactomedin 4 (OLFM4) is a secreted glycoprotein that is highly expressed in the gastrointestinal tract and modulates inflammation. However, function of OLFM4 in CRC is not fully understood.. Here we aimed to explore the function of OLFM4 in CRC in vivo and in vitro. The expression of OLFM4 was upregulated in precursor lesions with dysplasia or inflammation, but reduced in CRC progression. OLFM4 neutralizing antibody suppressed inflammation-mediated early-stage CRC formation in AOM/DSS colitis-associated cancer model. OLFM4 knockdown cells exhibited increased cell proliferation and motility in vitro and in vivo. Ablation of OLFM4 increased tumor growth and metastasis in xenograft experiments in vivo. In addition, OLFM4 knockdown cells showed elevated expression of colon cancer stem cell markers including CD133, resulting in increased metastasis via epithelial-mesenchymal transition (EMT) signaling. This study demonstrated that OLFM4 links and regulates inflammation and cancer progression and ablation of OLFM4 promotes cancer metastasis via stemness and EMT. These results suggest a new route for control of cancer progression and metastasis 대장암은 일련의 유전적, 미세환경적 변화에 의해 발생한다. Olfatomedin4 (OLFM4)는 분비되는 당 단백질로써 위장관에서 그 발현량이 높으며 염증을 조절한다고 알려져 있다. 그러나 대장암에 미치는 영향에 대한 이해는 부족한 상황이다. 이에 생체 내 및 시험관 내에서 OLFM4가 대장암에 미치는 영향에 대해 연구하고자 하였으며 OLFM4의 발현이 대장암에서, 또는 염증이 있는 병변에서 발현량이 증가하였으나 암이 진행될수록 감소하는 것을 확인할 수 있었고 OLFM4 중화 항체에 의해 Azoxymethan/Dextran sodium sulfate 대장암 모델의 염증 매개에 의한 초기 암화 단계를 억제하는 것을 확인하였다. OLFM4를 knock-down 시킨 세포에서 세포증식과 운동성이 증가하였고 이종이식 실험에서 종양의 성장 속도와 전이를 증가시켰다. 이러한 암의 진행은 OLFM4 knock-down 세포에서 CD133등의 암줄기세포 표지자의 발현이 증가되어 있었으며 Epithelial-mesenchymal transition (EMT) 와 관련된 세포 신호 전달 체계가 활성화되어 일어나게 되었음을 확인하였다. 본 연구는 OLFM4가 염증과 대장암 진행을 연결하고 조절하며 발현 억제에 의해 전이가 촉진될 수 있다는 것을 확인하여 대장암을 제어할 수 있는 새로운 기전을 제시하였다.