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A key axis of the N-WASP signaling pathway promotes distant metastasis in pancreatic cancer: LOXL2-FAK-N-WASP

Other Titles
 췌장암의 원격 전이에 영향을 미치는 N-WASP 신호 전달 경로 [LOXL2-FAK-N-WASP] 
 College of Medicine (의과대학) 
 Dept. of Surgery (외과학교실) 
Issue Date
췌장암은 예후가 나쁘고 재발과 전이가 많은 악성 종양 중의 하나로 알려져 있다. 그러나 췌장암의 재발과 전이에 관련된 메커니즘은 아직까지 명확하게 규명되어 있지 않다. 이 연구에서는 췌장암의 전이에 관련된 메커니즘 중 Neural Wiskott-Aldrich Syndrome Protein (N-WASP)의 역할에 대해서 알아보고자 하였다. 먼저 N-WASP의 발현이 췌장암 환자에서 증가되어 있다는 것을 확인하였고 N-WASP의 발현이 높은 췌장암 환자에서 N-WASP의 발현이 낮은 췌장암 환자보다 수술 후 재발 시 원격 전이의 비율이 높은 양상을 보였다. 또한 췌장암 세포주에서 N-WASP의 발현을 억제하였을 때 유의미하게 세포의 침습, 이동성, 상피간엽이행이 줄어드는 것을 볼 수 있어서 N-WASP가 Epithelial mesenchymal transition(상피간엽이행, EMT)의 조절자로의 역할을 한다는 것을 새로이 확인할 수 있었다. 그리고 N-WASP의 상위 조절 인자로 LOXL2(Lysyl oxidase-like 2)와 FAK(Focal adhesion kinase)가 관여한다는 것도 확인하였는데, in vitro실험에서 LOXL2-FAK-N-WASP의 메커니즘을 억제한 결과 EMT와 Invadopodia도 영향을 받았으며 in vivo실험에서 N-WASP와 LOXL2의 발현을 각각 억제한 결과 췌장암 세포주로 만든 Orthotopic mouse model에서 의미 있게 간과 폐의 전이가 감소하였다. 이것으로 LOXL2와 연관된 N-WASP 신호전달과정이 췌장암의 전이 과정을 촉진시키는 EMT와 Invadopodia 과정과 연관되어 있음을 보여주었다. 이러한 결과는 췌장암의 원격전이와 연관된 메커니즘을 규명하고, 이를 토대로 치료방침의 결정에 도움을 줄 새로운 타겟 연구에 도움을 줄 수 있다.
Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is one of the most aggressive solid malignancies; however, a specific mechanism underlying its metastatic progression is not established. Herein, we investigated whether the neural Wiskott-Aldrich syndrome protein (N-WASP) plays a role in PDAC progression. We found that N-WASP is markedly expressed in primary pancreas samples from patient with PDAC. Noteworthy, N-WASP positive patients had a much higher incidence of distant metastasis than the N-WASP negative group. RNA sequencing analysis further revealed that N-WASP is a mediator of epithelial–mesenchymal transition (EMT). In addition, N-WASP knockdown in pancreatic cancer cells significantly inhibited cell invasion, migration, and EMT. We also observed that the lysyl oxidase-like 2 (LOXL2) and focal adhesion kinase (FAK) were positively associated with the N-WASP-mediated response, thereby modulating EMT and invadopodia. Furthermore, depletions of both N-WASP and LOXL2 significantly reduced the incidence of liver and lung lesions in orthotopic mouse models of pancreatic cancer. These results clarify a new role for N-WASP signaling associated with LOXL2/FAK in EMT and invadopodia that regulates intercellular communication of cancer cells to promote pancreatic cancer metastasis. These findings may aid in the development of therapeutic strategies against pancreatic cancer.
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1. College of Medicine (의과대학) > Dept. of Surgery (외과학교실) > 3. Dissertation
Yonsei Authors
Kim, Hyung Sun(김형선) ORCID logo https://orcid.org/0000-0002-9002-3569
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