CD39+ tissue-resident memory CD8+ T cells mediate anti-tumor immunity in breast cancer

Abstract

Despite being a standard treatment option in breast cancer, immune checkpoint inhibitors currently show efficacy for only a subset of patients. To gain a better understanding of the anti-tumor immune response, we examined the heterogeneity of CD8+ T cells in tumors, metastatic lymph nodes (mLNs), and peripheral blood from early breast cancer patients (n=131). Among tissue-resident memory CD8+ T (TRM) cells, including virus- and tumor-specific CD8+ T cells, CD39 expression was observed in a tumor-specific and exhausted subpopulation in both tumors and mLNs. CD39+ TRM cell clonotypes overlapped with clonotypes of other CD8+ T-cell subpopulations both in and across different compartments, implying that CD39+ TRM cells are clonally connected to systemic anti-tumor immunity. CD39+ TRM cell enrichment was heterogenous among molecular subtypes, which is associated with the different role of anti-tumor immune responses in each subtype. In vitro blockade of PD-1 and/or CTLA-4 effectively restored proliferation of CD39+ TRM cells and enhanced cytokine production by CD8+ T cells from tumors or mLNs, particularly in the presence of CD39+ TRM enrichment, suggesting that CD39+ TRM cells have a capacity for functional restoration upon ICI treatment. 면역 관문 억제제는 유방암 표준 치료의 하나로 자리 잡았으나, 일부 환자군에서만 그 효과를 보이고 있다. 유방암에서 항종양 면역 반응을 더 잘 이해하기 위해, 본 연구에서는 수술 받는 131명의 조기 유방암 환자로부터 구득한 유방암 조직, 전이가 확인 된 액와 림프절 그리고 말초 혈액으로부터 CD8+ T 세포의 이질성을 탐색하고자 하였다. CD8+ 조직 상주 기억 T 세포 에는 유방암 비특이적인 바이러스 특이 CD8+ T 세포와 유방암 특이적인 CD8+ T 세포가 모두 존재하였고, 이 중 CD39 발현은 유방암 및 전이성 액와 림프절 모두에서 종양 특이적이고 기능적으로 탈진한 세포군에서 관찰되었다. CD39+ 조직 상주 기억 세포의 클로노타입은 동일 구역 내의 CD8+ T 세포 소집단 클로노타입 및 서로 다른 구역의 클로노타입과 공통된 부분을 보여 주었고, 이는 CD39+ 조직 상주 기억 세포가 항종양 면역 반응에 전신적으로 연결되어 있음을 시사한다. 또한, CD39+ 조직 상주 기억 세포의 발현 빈도는 유방암의 아형에 따라 다르게 분포하였고 삼중 음성 유방암에서 그 빈도가 가장 높았다. 생체 외 실험에서 유방암 혹은 전이성 액와 림프절의 CD8+ T 세포는 PD-1 과 동시에 혹은 따로 CTLA-4 항체를 처리 하였을 때, CD39+ 조직 상주 기억 T 세포의 존재 하에서 그 분열과 사이토카인 생성이 회복됨을 확인하였다. 결론적으로, CD39+ 조직 상주 기억 세포는 면역 관문 억제제 치료에 대한 기능 회복에 중요한 역할을 하며, 항종양 면역 반응의 매개체로 작용할 것으로 생각된다.