Genomic and histopathological landscape of premalignant papillary neoplasms of human biliary system

Abstract

담관 관내유두종양 및 담낭내유두종양은 육안적으로 관찰 가능한, 담관 또는 담낭 내강으로 돌출되는 종괴를 만드는 질환으로 담도암의 전암 병변이다. 이것은 간내, 간문부 및 원위부 담도와 담낭을 포함한 담도계 내 어느 부분에서도 발생할 수 있으며 조직병리학적으로 담도형, 위형, 장형 및 호산성과립세포형으로 나누어진다. 또 다른 최근 분류에 의하면 1형은 유두상 및 관상 구조의 규칙적인 증식을 특징으로 하며, 2형은 불규칙적이며 혼재된 양상의 유두상 및 관상 증식 및 괴사, 고등급의 병리학적 형태를 특징으로 한다. 본 연구의 목적은 담도계 내 해부학적 위치 및 조직병리학적 특징에 따른 담도계의 유두상 종양으로부터의 발암 기전의 차이를 전장 엑솜 염기서열분석으로부터 밝혀내는 것이다. 전체 166례의 코호트 내에는 33례의 간내, 44례의 간외 관내유두종양 및 89례의 담낭내유두종양이 포함되어 있으며, 이에 대해 보조적 면역조직화학염색을 이용한 조직병리학적 아형 분류를 진행하고 정상 조직과 짝을 맞추어 전장 엑솜 염기서열분석이 시행되었으며, 코호트 내에 침윤성 암종이 동반된 증례 40례에 대하여 침윤성 종양 부위에 대하여도 염기서열분석을 수행하였다. 관내/담낭내유두종양이 발생한 해부학적 위치에 따라 단일염기서열변이 및 복제수변이를 비교 분석한 결과 가장 흔하게 발견된 CTNNB1, TP53, KRAS, APC, SMAD4 변이 중 KRAS 는 간내 종양에서, SMAD4는 간외 종양에서 각각 유의하게 더 많은 빈도로 관찰되었다. 담낭내유두종양에서는 CTNNB1 변이가 다른 위치에 비하여 더 흔하게 관찰되었다. 간내 관내유두종양에서는 그 외 위치에서 발생한 관내유두종양에 비하여 Mutational signature SBS1 및 SBS5의 균질한 상승을 보이면서 ERBB2 유전자 증폭이 없다는 점이 특징적이었다. 유전체 수준에서의 복제수변이 비교 및 암-전암병변 간 계통수 분석으로부터 저등급-고등급 관내유두종양-침윤성 암종으로 이어지는 발암 과정을 밝혀낼 수 있었다. 처음에 관내/담낭내유두종양이 주요 암유발 변이를 획득하여 발생한 이후, 유전체 수준의 복제수 획득 및 소실이 광범위하게 일어나며 고등급 관내/담낭내유두종양으로 발전한다. 침윤성 암종은 이로부터 특이적인 성장인자 대응 신호전달체계 관련 유전자 변이가 누적되며 발생하게 된다. 이로써 본 연구는 담도계의 해부학적 위치에 따른 유전변이 획득 양상의 차이와 이로부터의 담도암 발생 과정을 규명하였다.