Cancer-derived tissue chip and nanovesicle for ovarian cancer treatment

Abstract

The current paradigm of cancer medicine focuses on patient- and/or cancer-specific treatments, which has led to continuous progress in the development of patient representatives (e.g., organoids) and cancer-targeting carriers for drug screening. As breakthrough concepts, i) living cancer tissues convey intact profiles of patient-specific microenvironmental signatures. ii) The growth mechanisms of cancer mass with intense cell-cell interactions can be harnessed to develop self-homing nano-targeting by using cancer cell-derived nanovesicles (CaNVs). Hence, we developed a tissueoid model of ovarian cancer (OC) by culturing OC patient tissues in a 3D gel chip, whose microchannel networks enable perfusion to maintain the tissue viability. A novel model of systemic cancer responses was approached by xenografting OC tissueoids into ischaemic hindlimbs in nude mice. CaNVs were produced to carry general chemotherapeutics or new drugs under pre/clinical studies that target the BRCA mutation or energy metabolism, thereby increasing the test scope. This pioneer study cross-validates drug responses from the OC clinic, tissueoid, and animal model by demonstrating the alignment of results in drug type-specific efficiency, BRCA mutation-dependent drug efficiency, and metabolism inhibition-based anti-cancer effects. Hence, this study provides a directional foundation to accelerate the discovery of patient-specific drugs with CaNV application towards future precision medicine. 현재의 암 의학 패러다임은 환자 또는 암 특이적 치료법에 초점을 맞추고 있으며, 이는 약물 스크리닝을 위한 생체 내 미세환경 모사체(예: 오가노이드) 및 암 표적 운반체 개발의 지속적인 발전으로 이어졌다. ‘i) 살아있는 암 조직은 환자별 미세 환경 특징의 손상되지 않은 프로필을 전달한다. ii) 강력한 세포 간 상호작용을 갖는 암 덩어리의 성장 메커니즘은 암 세포 유래 나노베지클(CaNV)을 사용하여 자가 유도 나노 표적화를 개발하는 데 활용할 수 있다.’와 같은 획기적인 개념들이 본 연구에서 제시되고 있다. 따라서, 우리는 생체 내 3차원 미세혈관구조를 모사한 생체칩에서 난소암 환자의 조직을 배양하고, 관류를 통해 조직의 생존력을 유지할 수 있는 난소암 조직 칩 모델을 개발하였다. 전신적인 암 반응을 알 수 있는 새로운 모델에 대한 연구는 난소암 조직을 쥐의 허혈성 뒷다리에 이식함으로써 접근하였다. CaNVs는 BRCA 돌연변이 또는 에너지 대사를 표적으로 하는 전임상 연구에서, 일반적인 항암 화학 요법 또는 신약을 운반하기 위해 제작되었으며, 이를 통해 실험의 범위가 더욱 확대되었다. 본 선구적인 연구는 약물 유형별 효율성, BRCA 돌연변이 의존적 약물 효율성 및 대사 억제 기반 항암 효과의 결과들이 일치하는 것을 입증함으로써, 난소암 환자의 실제 임상에서의 결과와 난소암 조직 칩 및 동물 모델로부터의 약물 반응을 교차 검증했다. 따라서, 본 연구는 미래의 정밀의학을 향한 CaNV 응용을 통해 환자 맞춤형 치료제의 발견을 가속화할 수 있는 방향적 기반을 제공한다.