The role of the prelimbic cortex-nucleus accumbens core circuit in the expression of cocaine sensitization and decision-making toward risk choice in a rat gambling task

Abstract

"Drug and behavioral addictions share clinical features, such as a craving and impulsive decision-making, and are highly comorbid. Common neural substrates may underlie their common characteristics and co-occurrence. The frontostriatal circuitry has been considered as the primary substrate mediating cravings and impaired decision-making. Animal models of addiction enable studying the role of a more specific circuit by allowing genetic or neuronal modulation. In this study, behavioral sensitization and the rat gambling task were used as representative animal models of drug and gambling addictions. Behavioral sensitization has been used to investigate the neural mechanism underlying drug craving and can be strongly induced by psychomotor stimulants such as cocaine and amphetamine. The rat gambling task (rGT), a rat version of the Iowa gambling task, enables assessing rats’ impulsive decision-making and exploring underlying neural mechanisms. Although it has been reported that some brain regions including the prelimbic cortex (PL) and the nucleus accumbens core (NAc core) are implicated in both cocaine craving and impulsive decision-making, the role of the neural circuit between the PL-NAc core remains unclear. Therefore, this study was designed to examine whether the PL-NAc core contributed to the modulation of cocaine-induced behavioral sensitization and impulsive decision-making in the rGT. Wireless optogenetics was adopted to selectively manipulate the specific neural circuit and minimize restriction of animals’ movements. In the cocaine sensitization experiment, optogenetic stimulation of the PL-NAc core significantly inhibited cocaine-induced locomotor sensitization on day 7 compared to day 1. This effect was accompanied by attenuation of the increase in c-Fos expression and mushroom spine density in the NAc core. These results indicate that altered PL-NAc core activity could contribute to weakening cocaine craving through altering mushroom spine density. In the rGT experiment, optogenetic stimulation of the PL-NAc core immediately prior to decision-making differentially influenced impulsive choice according to risk preference. The risk-averse rats showed increased impulsive choices with optogenetic stimulation, which resulted from the decreased P2 and increased P3 choices. However, the risk-seeking rats did not change their choice preference with the same optogenetic stimulation, but they showed increased reward collection latency and food-tray entries. These results imply that the PL-NAc core activity prior to decision-making may differ according to the risk preference, and the different neural activities may differentially contribute to impulsive decision-making or motivation for gambling behavior. Taken together, the findings of this study suggest that the PL-NAc core circuit may contribute to the modulation of cocaine craving and differentially mediate impulsive decision-making or motivation for gambling according to the risk preference.

약물 및 행위 중독은 갈망 및 의사결정 장애와 같은 임상적 특징을 공유하고, 높은 동반이환을 나타낸다. 이러한 특징은 공통된 신경기질에 의해 나타날 수 있으며, 전두-선조 신경회로는 갈망과 의사결정 장애를 매개하는 주요 신경기질로 연구되어 왔다. 중독 동물모델을 이용한 연구는 유전적 또는 뉴런활성의 조절을 가능하게 함으로써 특정 신경회로의 역할을 보다 정밀하게 연구할 수 있게 한다. 행동 민감화는 약물중독 동물모델로써 약물 갈망의 기저에 있는 신경생물학적 요인을 연구하기 위해 널리 사용되어 왔으며, 코카인 및 암페타민과 같은 정신운동 자극제에 의해 강력하게 유도된다. 쥐를 이용한 도박성 게임 과제(rGT)는 도박중독 동물모델로써 동물의 충동적 의사결정 및 그와 관련된 신경 메커니즘에 대한 연구를 위해 사용된다. 전변연피질(PL)과 중격측좌핵 중심층(NAc core)을 포함한 일부 뇌 영역이 코카인 갈망과 충동적 의사결정에 모두 관련되어 있다고 보고되었지만, PL-NAc core 신경회로의 역할은 아직 명확하게 밝혀지지 않았다. 따라서 본 연구에서는 PL-NAc core 신경회로가 코카인으로 유도된 행동 민감화 조절 및 rGT에서의 충동적 의사 결정 조절에 관여하는지 연구하였다. 특정 신경회로를 선택적으로 조절하고 동물의 행동 제한을 최소화하기 위해 무선 광유전학 기술을 사용하였다. 코카인 민감화 실험에서 PL-NAc core 신경회로의 광유전학적 자극은 코카인으로 유도된 보행성 민감화를 유의미하게 억제하였다. 또한 NAc core에서 코카인에 의한 c-Fos 발현 및 버섯모양 수상돌기가시의 밀도 증가를 억제하였다. 이러한 결과는 PL-NAc core 활성 변화가 버섯모양 수상돌기가시 밀도의 변화를 통하여 코카인 갈망을 약화시킬 수 있음을 나타낸다. rGT 실험에서는 의사결정 직전 PL-NAc core의 광유전학적 자극이 위험 선호도에 따라 충동적 선택에 차등적으로 영향을 주었다. '위험회피형' 쥐는 광유전학적 자극으로 충동적인 선택이 증가하였으며, 이는 P2 선택 감소 및 P3 선택 증가로 인한 것이었다. 이와 달리, '위험추구형' 쥐는 동일한 광유전학적 자극에도 선택 선호도를 바꾸지 않았다. 하지만 보상먹이를 먹으러 가는 시간이 길어졌고, 보상이 주어지는 트레이에 머리를 넣는 행동 또한 많아졌다. 이러한 결과는 의사결정 직전에 PL-NAc core 활성이 위험 선호도에 따라 다를 수 있으며, 신경회로의 활성이 다름에 따라 충동적 의사결정 또는 도박성 행동에 대한 동기부여에 차등적으로 기여할 수 있음을 의미한다. 종합하면, 본 연구의 결과는 PL-NAc core 신경회로가 코카인 갈망의 조절에 기여할 수 있고, 위험 선호도에 따라 충동적 의사결정 또는 도박에 대한 동기를 차등적으로 매개할 수 있음을 시사한다."