Targeted next-generation sequencing panel-based mutation screening of Korean pediatric patients with idiopathic short stature and isolated growth hormone deficiency

Abstract

Purpose: To investigate the distribution of mutation in genes causing short stature in Korean pediatric patients with idiopathic short stature and isolated growth hormone deficiency and to analyze clinical and molecular characteristics of patients with mutation identified through targeted next-generation sequencing panel. Methods: A total of 144 patients aged between 5 and 19 years who were diagnosed with isolated growth hormone deficiency or idiopathic short stature and who visited the Department of Pediatrics at Severance Children's Hospital from January 2013 to December 2013 were selected as subjects of this study. Targeted next-generation sequencing panel for short stature was designed to include 96 genes. Results: Identified heterozygous pathogenic or likely pathogenic genetic variants in 14 (10%) patients. Of the mutated genes, PROKR2 (n = 3) is associated with gonadotropin-releasing hormone deficiency or hypopituitarism, while FGFR1 (n = 1) and NPR2 (n = 3) encode growth plate paracrine factors. FBN1 (n = 1), COL9A1 (n = 1), MATN3 (n = 1), and ACAN (n = 3) regulate the cartilage extracellular matrix, while PTPN11 (n = 1) controls intracellular pathways. Six patients had IGHD, and eight patients had ISS. Conclusions: We performed the genetic analysis of non-syndromic short stature for the first time in Korea. The patients with growth hormone deficiency and idiopathic short stature without dysmorphic features may have a gene defect in the growth plate and cartilage extracellular matrix. In cases of short stature cannot be diagnosed by the hormone test alone, a genetic test is required.

목적 : 국내 소아 특발성 저신장 및 단독 성장 호르몬 결핍 환자에서 저신장을 유발하는 유전자의 돌연변이 분포를 조사하고 표적 차세대 염기 서열 분석 패널을 통해 확인 된 돌연변이 환자의 임상 및 분자 적 특성을 분석 하고자 한다. 방법 : 2013 년 1 월부터 2013 년 12 월까지 세브란스 병원 소아청소년과를 방문하여 단독 성장 호르몬 결핍증 또는 특발성 저신장으로 진단받은 5 ~ 19 세 총 144 명의 환자를 대상으로 하였다. 표적 차세대 염기서열 분석 패널은 96 개의 유전자를 포함하도록 설계되었습니다. 결과 : 144 명의 환자 중 14 명 (10%)에서 이형 접합 pathogenic 또는 likely pathogenic 유전적 변이가 확인되었다. 이러한 유전적 변이는 이미 저신장과 관련이 있는 것으로 알려져 있디. 3명에게서 확인된 PROKR2 유전자 변이는 성장 호르몬 결핍과 관련이 있으며 성장판의 파라크린 인자에 영향을 미치는 FGFR1 (n = 1)및 NPR2 (n = 3) 유전자 변이가 확인되었다. 연골 세포 외 기질에 영향을 주는 유전자 FBN1 (n = 1), COL9A1 (n = 1), MATN3 (n = 1) 및 ACAN (n = 3)의 변이는 6명에서 발견되었다. 세포 내 경로에 영향을 주는 PTPN11 (n = 1 )변이는 한 명이었다. 6 명의 환자는 단독 성장 호르몬 결핍이었고 8명의 환자는 특발성 저신장이었다. 결론 : 국내 최초로 단독 저신장의 유전자 분석을 수행 하였다. 저신장은 호르몬 검사만으로는 진단 할 수 없으며, 단독 성장 호르몬 결핍 환자는 성장판과 연골 세포 외 기질에 유전자 결함이있을 수 있으므로 유전자 검사가 필요하다.