Serum kisspeptin levels are mainly regulated by ovarian expression of Kiss1 mRNA in female rats

Abstract

사춘기는 시상하부-뇌하수체-생식샘 축의 활성으로 인해 시작되는 정교하고 복잡한 생물학적 과정으로, 사춘기의 시작 기전은 아직 충분히 밝혀지지 않았지만, 시상하부의 Kisspeptin/KISS1R 시스템이 시상하부-뇌하수체-생식샘 축을 활성화시켜 사춘기의 시작을 유도하는 것으로 생각되고 있다. 시상하부의 Kisspeptin/KISS1R 시스템이 사춘기 시작에 중요한 역할을 하기 때문에 혈청 kisspeptin 또한 사춘기와 관련이 있는 것으로 생각되지만, 아직까지 성장 단계에 따라 혈청 kisspeptin 농도가 어떻게 변하는지, 어느 장기가 혈청 kisspeptin의 주요 기원인지에 대해서는 연구가 되지 않았다. 본 연구는 암컷 쥐의 발달 단계에 따라 혈청 kisspeptin 농도가 어떻게 변하는지를 확인하고, 혈청 kisspeptin이 어느 장기에서 유래하는지 확인하고자 하였다. 본 연구에서는 암컷 쥐를 신생아기-영유아기-사춘기-사춘기완성시기로 분류하여 각각의 단계의 초기와 중기 시기에 Kisspeptin의 혈청 농도를 측정하고, 같은 시기에 Kiss1을 발현하는 것으로 알려진 여러 장기에서의 Kiss1 mRNA 발현의 변화를 확인하였다. 이 연구에서 Kiss1 발현을 확인한 장기는 시상하부의 앞배쪽뇌실주위핵과 궁상핵, 뇌하수체, 난소, 자궁, 부신, 췌장이었다. 혈청 kisspeptin 농도는 사춘기가 진행됨에 따라 증가하여, 사춘기 시기에 최고치에 도달하였으나, 사춘기 완성시기에 다시 감소하였다. Kiss1 mRNA 발현을 확인한 여러 장기 중, 난소가 Kiss1 발현이 가장 높았고, 그 패턴은 혈청 kisspeptin 과 비슷하였으나 한 단계 앞서 있었다. 또한 시상하부의 앞배쪽뇌실주위핵과 궁상핵에서도 사춘기 발달에 따라 Kiss1 발현이 증가였으며, 혈청 kisspeptin 과 비슷한 변화 패턴을 보였다. 혈청 kisspeptin이 난소의 Kiss1에서 유래하는지, 시상하부의 Kisspeptin/KISS1 시스템의 후속 반응인지를 확인하기 위하여, 난소를 제거한 암컷쥐와 난소 제거 후 여성호르몬을 투여한 암컷쥐에서의 혈청 kisspeptin의 농도가 어떻게 변하는지를 확인하였고, 함께 시상하부의 앞배쪽뇌실주위핵과 궁상핵에서의 Kiss1 발현의 변화도 확인하였다. 기존의 연구에서 앞배쪽뇌실주위핵에서의 Kiss1 발현은 여성호르몬에 대하여 양성되먹임 반응, 즉, 여성호르몬이 증가하면 Kiss1 발현 또한 증가하였고, 궁상핵에서는 이와는 반대로 여성호르몬에 대하여 음성되먹임 반응, 즉, 여성호르몬이 증가하면 Kiss1 발현이 감소하였다. 따라서 이 연구 결과를 통해 혈청 kisspeptin이 어느 장기의 Kiss1에 의한 것인지 확인할 수 있다고 생각하였다. 혈청 kisspeptin의 농도는 난소를 제거한 후 감소하였으나, 여성호르몬을 투여했음에도 여전히 감소한 상태였다. 또한 앞배쪽뇌실주위핵과 궁상핵에서의 Kiss1 발현은 기존의 연구 결과와 동일하게 여성호르몬에 대하여 각각 양성되먹임 반응과 음성되먹임 반응을 보였다. 이는 혈청 kisspeptin의 변화가 앞배쪽뇌실주위핵이나 궁상핵에서의 Kiss1 발현 양상과 다르며, 혈청 kisspeptin이 난소의 Kiss1에서 유래하는 것임을 시사한다. 이러한 결과를 토대로 혈청 kisspeptin은 사춘기 발달에 따라 증가하나, 이는 사춘기 발달에 따른 시상하부의 kisspeptin/KISS1 시스템의 후속 반응이 아닌, 난소의 Kiss1 발현의 변화에 따른 것임을 확인하였다. 본 연구 결과는 향후 혈청 kisspeptin의 임상 적용에 있어 중요한 기초가 될 것으로 기대된다.

The hypothalamic kisspeptin/KISS1 receptor system is essential for puberty onset and reproductive development. Although serum kisspeptin might be associated with puberty, its levels, according to developmental stage, and its origin still remain unclear. This study evaluated the changes in serum kisspeptin levels during puberty, and the corresponding Kiss1 mRNA and protein expression in various organs of female rats to identify the source of serum kisspeptin. Tissues from several organs, including the ovaries and anteroventral periventricular nucleus (AVPV) and arcuate nucleus (ARC) in the hypothalamus, were obtained for assessing Kiss1 mRNA and protein expressions. Serum kisspeptin levels progressively increased with developmental stages until the peripubertal stage. The ovaries showed the highest Kiss1 expression among the organs examined. Next, we explored the changes in serum kisspeptin levels and hypothalamic Kiss1 expression in ovariectomized and estradiol-treated ovariectomized rats. After ovariectomy, serum kisspeptin levels decreased regardless of estradiol treatment, while Kiss1 expression was not affected by ovariectomy in the ARC and that was enhanced by estradiol in the AVPV, suggesting that serum kisspeptin may be associated with pubertal development and is mainly regulated by ovarian Kiss1 expression. Thus, serum kisspeptin levels are associated with puberty and may serve as a downstream marker of ovarian reproductive function.