Factors associated with lung function decline in a Korean population-based cohort

Abstract

Background : Pulmonary function measures are traits that predict morbidity and mortality and define chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Several studies have shown that some genetic variants associated with COPD have been identified in genome-wide association studies (GWASs), especially in patients with moderate to severe COPD; however, genetic susceptibility for lung function decline in the general population has not been widely studied. This study aims to investigate the factors associated lung function decline with or without airflow obstruction, using data from a community-based cohort. Methods : We evaluated characteristics of airflow obstruction and risk factors for the lung function decline of general population. We also conducted a genome-wide interaction study to identify the association between genetic variants and pulmonary function, and also examined how these variants relate to lung impairment in accordance with smoking status with amounts. Using community-based cohorts derived from the Korean Genome Epidemiology Study, we analyzed the association between genetic variants (single-nucleotide polymorphisms and haplotypes) and lung function (FEV1, FEV1/FVC ratio) using a linear mixed model for association and interaction to time effect. Results : A total of 8845 subjects were recruited from two community-based cohorts. When compared subjects with and without airflow obstruction clinical variable that such as age, sex, BMI, and smoking status were associated obstructive lung disease. We found annual mean FEV1 declines of 41.7 mL for men and 33.4 mL for women, and the annual rate of decline in FEV1 was fastest for current smokers. We also found a previously identified locus near FAM13, the most significant SNPs from the results of two LR tests for FEV1/FVC. These selected SNPs were located in the upstream region of FAM13 on chromosome 4 and had similar minor allele frequencies (MAFs). Furthermore, we found that certain SNPs tended to have lower FEV1/FVC values, and lung function decreased much faster with time interactions. The SNP most associated with lung function decline was the rs75679995 SNP on chromosome 7, and those SNPs located within the TAD of the DNAH11 region and the eQTL of rs9991425 revealed a higher expression of MFAP3L and AADAT genes. Conclusion: This is the first gene–time interaction study of lung function decline as a risk factor for COPD in the Korean population. In addition to replicating previously known signals for FAM13A, we identified two novel genomic regions (DNAH11, AADAT) involved in this gene-environmental interaction.

배경 및 목적: 폐기능은 만성폐쇄성폐질환과 같은 호흡기병으로의 이환율과 사망률을 예측할 수 있는 가장 중요한 호흡기계의 특성이다. 이전의 몇 가지 연구들에서 전장 유전체 분석을 통해 중등도 이상의 만성폐쇄성폐질환과 관련된 유전 변이들이 알려져 있다. 그러나 일반 인구 집단에서의 폐기능 저하와 관련된 유전적 감수성에 대해서는 널리 알려지지 않았다. 목적: 본 연구에서는 지역 사회 기반 코호트를 통해 일반인구에서의 폐기능 저하와 관련된 요인을 확인하고자 하였다. 방법: 우리는 폐기능 저하와 관련된 요인들을 분석하기 위해 지역사회 기반 코호트를 이용하여 임상적 표현형 및 특성과 함께 FEV1 및 FEV1/FVC등의 폐기능을 이용하여 관련된 유전자 변이와 (유전자 다형성과 일배체형) 함께 선형혼합모형을 이용하여 전장 유전체 연관성 분석을 통하여 확인하였다. 결과: 총 8845명의 참가자들이 분석에 포함되었다. 매년 평균 폐기능저하는 남성에서는 41.7 mL 그리고 여성에서는 33.4 mL 로 확인되었으며, 흡연자에서 폐기능저하의 속도가 가장 빠른 것이 확인 되었다. 기류 제한의 여부에 따라 환자를 분석하여 보았을 때 나이, 성별, 체질량 지수, 그리고 흡연력 등이 만성 폐쇄성 폐질환과 연관이 있었다. 우리는 전장 유전체 연관성 분석을 통해 이 임상적인 결과들과 함께 분석을 진행하였다. 이전에 밝혀져 있던 FAM13A 유전자와 연관된 유전 변이 지역을 확인하였으며, 이 부위는 염색체 4번에 존재하는 유전자로 비슷한 대립유전자형 빈도를 보였다. 게다가 우리는 FEV1/FVC값의 저하가 특정 유전 돌연변이와 연관되어 시간이 지날수록 빨리 감소한다는 것을 확인할 수 있었다. 폐기능 저하와 가장 연관된 단일 염기 다형성 부위는 염색체 7번에 있는 rs75679995와 그 단일 염기 다형성부위가 위치한 TAD 인 DNAH11 부위로 확인되었다. rs9991425 이MFAP3L와 AADAT 유전자 발현에 관여하는 것이 함께 확인 되었으며, 폐기능 저하 특히 FEV1/FVC값과 연관성이 있음이 확인되었다. 결론: 일반인구에서의 폐기능저하의 속도는 흡연과 관련이 있으며, 반복 측정한 폐기능과 선형혼합모형을 이용하여 전장 유전체 연관 분석을 시행하였을 때 염색체 4번에 있는 특정 단일 염기 다형성부위들과 관련된유전자 FAM13A와 염색체 7번에 특정 단일 염기 다형성부위들에 위치한 DNAH11, AADAT 유전자가 폐기능저하와 연관성이 있는 것이 확인 할 수 있었다.