Do Ranitidine and Nizatidine Increase the Risk of Gastrointestinal Cancer?

Abstract

연구 배경: 소화기암은 위, 대장, 간, 식도, 그리고 췌장 등과 같은 소화기 기관에 발생하는 암으로, 한국에서만 2020년 한 해 동안 약 8,3034건 정도가 발생하였다. 이는 김치나 장아찌와 같이 채소를 소금에 절여 먹는 한국인들의 식습관과 기름진 음식, 빈번한 폭음, 그리고 대사증후군 등이 영향을 준다고 알려져 있다. 좋지 못한 식습관과 스트레스 등은 인체에 역류성 식도염, 위궤양, 위염 등과 같은 질병들의 발생률을 높이고, 이는 소화기암으로 발전할 수 있다. 지난 2019년, 미국의 FDA에서는 소화기 질환 약물인 라니티딘(Ranitidine)과 니자티딘(Nizatidine)에 발암물질이 함유되어 있다는 실험 결과를 밝혔다. 이는 N-nitrosodimethylamine 이라고 알려진 물질로, 공업 현장에서 주로 사용된다. 하지만, 이후 진행된 연구들에선, 라니티딘 또는 니자티딘이 암 발생의 위험을 높인다는 연구 결과를 도출해내지 못하였다. 이에 따라, 본 연구에선 한국의 후향적 코호트 데이터를 사용하여, 한국 성인에게서 라니티딘과 니자티딘의 섭취가 소화기암 발생에 어떠한 영향을 미치는지 알아보고자 한다. 연구 방법: 본 연구에서 사용한 자료는 국민건강보험공단의 표본 코호트로, 건강보험에 가입된 대한민국 국민의 약 2% 정도를 추출하여 구축한 후향적 자료이다. 표본 데이터에서 2002년에서 2004년 사이에 사망하지 않았고, 암 경력이 없으며, 항히스타민 수용체 차단제(H2RAs)가 청구된 적이 없는 사람들을 대상으로, 3년간의 랜드마크 기간(Landmark period) 동안 누적 복용일수가 30일 이상인 대상자들을 1:1 성향점수매칭(Propensity score mathicng)시켰다. 이때, 노출 군은 노출 기간 동안 라니티딘과 니자티딘을 한 번이라도 처방 받은 적이 있는 사람이며, 비노출 군은 해당 약물들을 처방받은 적이 없는 사람들이었다. 이후, 랜드마크 기간 동안 라니티딘과 니자티딘의 평균 유지 용량(DDD, Defined daily dose)를 계산하여, 궤적 분석(Trajectory analysis)을 통해 궤적 그룹을 나누었고, 해당 그룹들을 사용해 콕스 회귀분석(Cox proportional hazard regression analysis)을 시행하였다. 두 번째로, 소화기암이 발생한 대상자를 환자군으로 정의하고, 같은 시점에 암 발생 위험에 놓여 있었으나 결과적으로 암이 발생하지 않았던 사람들을 대조군으로 하여, 환자군의 암이 진단 시점의 성별, 연령으로 성향점수 매칭을 1:5 비율로 시행하였다. 이후, 조건부 로지스틱 회귀 분석 방법(Conditional logistic regression analysis)을 사용하여 분석을 진행하였다. 연구 결과: 노출 매칭 환자-대조군 연구 디자인(Risk-set matching study design)으로 궤적 그룹을 나눠 콕스 회귀분석을 시행하였던 결과와 코호트 내 환자-대조군 연구 디자인(Nested case-control study design)으로 조건부 로지스틱 회귀분석을 시행하였던 결과 모두 통계적으로 유의한 결과를 얻지 못하였다. 이는 대상자들의 수에 비해 소화기암 발생 비율이 현저히 낮아 발생한 결과로 생각된다. 추가로 진행한 하위그룹 분석 결과, 여성에서 약물을 복용하지 않았던 군(Nonusers) 대비 중간 용량에서 서서히 용량을 줄여갔던 군(Moderate to slightly decreased)이 소화기암 발생 위험이 더 높은 것으로 나타났다 (HR=2.29, 95% CI=1.11-4.76). 연구 결론: 본 연구는 이전에 진행되었던 연구들과 달리, 여러 연구 디자인들과 분석 방법들을 사용하여 편향된 결과를 최소화하려고 노력하였다. 하지만, 자료의 특성상 암 환자에 대한 정보가 적어, 연구 결과를 도출하는데 한계점이 있었다. 더불어, 라니티딘과 니자티딘은 처방전 없이도 약국에서 구입할 수 있는 OTC(over-the-counter) 약물로, 청구 자료에서 고려하지 못한 투약 기록이 있을 수 있다. 추후 연구에선, 대상자들의 임상적 변수들과 검진 자료, 더불어 암 등록 자료를 활용하여 좀 더 발전된 연구 결과를 도출할 수 있을 것이다.

Background: Gastrointestinal (GI) cancer develops in digestive organs such as the stomach, colon, liver, esophagus, and pancreas. About 83,034 cases of GI cancer was reported in Korea in 2020. Food habits of Korean individuals, such as consuming pickled vegetables such as kimchi and oily foods, and engaging in frequent drinking, could increase the risks of developing metabolic syndromes. Poor eating habits and stress increase the incidence of diseases such as gastroesophageal reflux disease, gastric ulcer, and gastritis in the human body, which can develop into GI cancer. However, in 2019, the US Food and Drug Administration (FDA) reported that the drugs ranitidine and nizatidine contain N-nitrosodimethylamine, which is primarily used in industrial fields and is a known carcinogen. However, in subsequent studies, it could not be conclusively proven that ranitidine or nizatidine increased the risk of cancer. Accordingly, in this study, we used retrospective cohort data from Republic of Korea to investigate the effect of ranitidine and nizatidine intake on the development of GI cancer in Korean adults. Methods: The data used in this study was a sample cohort of the National Health Insurance Corporation. The data is retrospective, constructed by extracting data from approximately 2% of the Korean population who are enrolled in health insurance. The data included people who did not die between 2002 and 2004, had no history of cancer, and had not previously claimed antihistamine receptor blockers (H2RAs). During the landmark period of 3 years, participants with 30 or more cumulative dosing days were subjected to propensity score matching. At this time, the exposed group was a person who had been prescribed ranitidine or nizatidine at least once during the exposure period, and the non-exposed group was a person who had never been prescribed these drugs. Thereafter, the defined daily dose (DDD) of ranitidine and nizatidine was calculated during the landmark period, and the groups were classified through trajectory analysis, following which the Cox regression analysis was performed. Secondly, the participants who developed GI cancer were defined as cases, and those who did not develop cancer were denoted as the control group. Matching was performed in the ratio 1:5 with the sex and age of the participants. Thereafter, conditional logistic regression analysis was performed. Results: In the landmark study design, the results of Cox regression analysis using trajectory groups showed a statistically significant relationship with GI cancer risk. The “Moderate to slightly increased” users (HR=1.73, 95% CI=1.13-2.66) and the “Constantly high” users (HR=1.78, 95% CI=1.14-2.79) had a higher risk of GI cancer incidence. When subgroup analyses were performed, the “Constantly high” users (HR=2.09, 95% CI=1.04-4.09) and the “Moderate to slightly decreased” users (HR=2.29, 95% CI=1.11-4.76) had a higher risk of GI cancer in women (landmark period 1-year). Also, the “Moderate to slightly increased” users (HR=2.04, 95% CI=1.03-4.05) and the “Constantly high” users (HR=3.12, 95% CI=1.62-6.00) had a higher risk of GI cancer incidence in the participants who were below 60 years of age. However, no significant results were observed in the nested case-control study design. Conclusions: This study tried to minimize biased results using various study designs and analysis methods. However, due to the nature of the data, there was a limitation in deriving the study results. In addition, ranitidine and nizatidine are over-the-counter (OTC) drugs that can be purchased without a prescription. Thus, there may be medication records that are not considered in the claimed data. However, an effort was made to minimize selection bias using a nested case-control study design. In future research, it will be possible to derive more advanced research results using the clinical variables, health screening data, and cancer registration data of the participants.