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Atorvastatin protects cardiomyocyte from doxorubicin toxicity by modulating YAP/TAZ signaling

Other Titles
 독소루비신 유도 심근 독성 모델에서 YAP/TAZ 신호 전달 체계 조절을 통한 아토르바스타틴의 심근 보호 효과 
Authors
 임희정 
College
 College of Medicine (의과대학) 
Department
 Others (기타) 
Degree
박사
Issue Date
2022-02
Abstract
Yes-Associated Protein (YAP) and Transcriptional Co-activator with PDZ-binding Motif (TAZ) are involved in proliferation and cell survival and are transcriptional co-factors regulated by LATS/MST in the Hippo pathway. In addition, in anticancer drug toxicity studies, YAP and TAZ play an important role in regulating cell apoptosis. Doxorubicin is an anthracycline anticancer drug, and when it is used in the long term, it causes myocardial toxicity, which leads to heart failure. Atorvastatin lowers the occurrence of cardiovascular disease by reducing blood cholesterol and the cardiotoxicity of anticancer drugs in cancer patients. So, we investigated whether YAP and TAZ mediate the protective effect of statin against doxorubicin-induced cardiotoxicity. YAP and its downstream target Park2 decreased when H9c2 cardiomyocytes were treated with doxorubicin. Also, TAZ and its downstream target survivin were decreased. In contrast, atorvastatin treatment restored reduced YAP, TAZ, Park2, and survivin mRNA and protein levels in doxorubicin-induced cardiotoxicity. Furthermore, atorvastatin was decreased expression of cleaved-caspase3 (apoptotic marker) in doxorubicin-induced apoptosis. However, when YAP and TAZ were knocked down by siRNA, atorvastatin could not reduce doxorubicin-induced apoptosis. Also, Park2 and survivin were not restored by knockdown of YAP and TAZ despite the pre-treatment of atorvastatin in doxorubicin-induced cardiotoxicity. In addition, knockdown of Park2 or survivin attenuated the effect of atorvastatin in inhibiting doxorubicin-induced apoptosis. In chronic or acute doxorubicin-induced cardiomyopathy mice model, oral administration of statin decreased apoptosis of cardiomyocytes. In conclusion, atorvastatin can prevent doxorubicin-induced cardiotoxicity, and these results showed that atorvastatin exerts antiapoptotic effects by increasing the expression of YAP and TAZ and activating their downstream target, Park2 and survivin.

YAP 과 TAZ는 세포 증식 및 세포 생존에 관여하며 Hippo 신호 전달 경로에서 LATS/MST 에 의해 조절되는 전사인자이다. 또한 항암제 독성 연구에서 세포 사멸을 조절하는 중요한 역할을 한다. 독소루비신은 안트라사이클린계 항암제로서 장기간 사용시 심근독성을 일으켜 심부전을 유발한다. 스타틴은 혈중 콜레스테롤을 낮춰서 심혈관 질환의 발생을 줄일 뿐 아니라 일부 암 환자들에서 항암제 독성을 줄이는 효과가 밝혀져 있다. YAP 과 TAZ는 전사 인자로서 세포사멸을 억제하는 능력을 가지고 있으며, 독소루비신 유도 심근 독성 유발 기전에 관여한다. 따라서 본 연구에서는 YAP 과 TAZ가 독소루비신에 의한 심장 독성에 대한 아토르바스타틴의 보호 효과에 관여하는지에 대해 조사했다. H9c2 심근세포에 독소루비신을 처리하면 YAP 이 감소하고 그 하위 시그널인 Park2가 감소하였다. 또한 독소루비신 처리 후 TAZ가 감소하고 그 하위 시그널인 survivin이 감소하였다 반면에, 독소루비신을 처리한 H9c2 심근세포에서 감소되어 있던 YAP, TAZ, Park2 그리고 survivin은 아토르바스타틴에 의해서 mRNA와 단백질 발현이 회복되었다. 그리고 독소루비신에 의해 증가하였던 세포사멸과 이에 관련된 인자들이 아토르바스타틴에 의해서 감소하였다. 그러나 siRNA를 이용하여 YAP/TAZ의 발현을 저하시키면,아토르바스타틴은 독소루비신으로 유도된 세포사멸을 줄이지 못하였다. 또한 독소루비신을 처리한 H9c2 심근 세포에 아토르바스타틴 을 전 처리하여도, siRNA를 이용하여 YAP/TAZ의 발현을 저해 시킨 경우 Park2/survivin의 발현이 회복되지 못하였다. 게다가 siRNA를 이용하여 Park2나 survivin의 발현을 저해 시키면 아토르바스타틴은 독소루비신에 의한 세포사멸을 저해하지 못하였다. 만성 또는 급성 독소루비신 유발 심근병증 동물 모델에서 아토르바스타틴의 경구 투여는 심근 세포 사멸을 감소 시켰으며, 독소루비신으로 인해 저하된 심장기능이 회복되는 것을 cardiac MRI를 통해 확인하였다. 결론적으로 아토르바스타틴은 독소루비신으로 유도된 심장독성을 예방할 수 있었다. 이러한 아토르바스타틴의 심장 보호 작용의 기전으로는 아토르바스타틴이 YAP 및 TAZ의 발현을 증가시키고 그 하 위 신호인 Park2 및 survivin을 활성화시킴으로써 항-세포사멸 효과를 나타냄을 제시한다.
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1. College of Medicine (의과대학) > Others (기타) > 3. Dissertation
URI
https://ir.ymlib.yonsei.ac.kr/handle/22282913/189627
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