A Tree-based Scan Statistic for Detecting Signals of Drug-Drug Interactions in Spontaneous Reporting Databases

Abstract

The concomitant use of multiple drugs can increase the risk of adverse events (AE) as a result of drug-drug interactions (DDI). Because clinical trials focus on the efficacy and safety of a single drug, it is difficult to identify DDIs in general. Thus, it is important to conduct post-market drug safety monitoring through spontaneous reporting systems. Several data statistical methodologies have been proposed to detect signals of DDIs with disproportionately high reporting rates using databases of spontaneous reporting systems. However, the previously proposed methods in detecting signals of DDIs do not reflect a hierarchical structure of AEs, such as the classification system of AE codes. The classification system of AE codes is an important factor in delivering consistent information. For single drug-induced AEs, a tree-based scan statistic is used as a signal detection method that can take into account hierarchical structures of AEs. Spontaneous reporting systems can have potential reporting biases, which can lead to problems of misdetection of false signals or failure to find true signals. However, most of the DDI signal detection methods do not consider reporting bias. In this study, we have developed a statistical methodology that can reflect the hierarchical structure of AEs and potential reporting bias to detect signals of AEs caused by DDIs. The hierarchical structure of AEs was considered through tree-based scan statistics, and potential reporting bias was ruled out through the assumption that DDIs are multiplication interactions. Our proposed method showed better performance for the area under the precision recall curve (AUPRC) than other methods through simulation studies. In addition, only our proposed method maintained the type I error and false discovery rate at low level in all simulation settings. We also demonstrated the use of the proposed method by analyzing real data in the KAERS database.

여러 약물을 함께 복용하면 약물 간 상호작용으로 이상반응의 위험이 증가할 수 있다. 임상 시험은 일반적으로 단일 약물의 효능과 안전성의 초점을 두어 약물 간 상호작용을 파악하기 어렵다는 문제가 있다. 따라서 약물이 시판된 후 자발적 보고 시스템을 통해 수집된 자료로 약물 간 상호작용에 의한 이상반응을 지속적으로 추적하는 것이 중요하다. 이러한 약물 간 상호작용을 파악하기 위해 자발적 보고 시스템을 통한 약물 간 상호작용 신호 탐지 방법들이 제안이 되었다. 하지만 기존에 제안된 방법들은 약물 간 상호작용 신호 탐지에 이상반응코드의 분류체계와 같은 계층적 구조를 반영하지 못한다. 이상반응코드의 분류체계는 일관된 정보전달을 위해 필수적인 요소이며, 계층적 구조를 고려할 수 있는 단일약물이상반응신호탐지방법으로 트리 기반 검색 통계량이 사용되고 있다. 자발적 보고시스템은 잠재적인 보고 편향이 존재할 수 있으며, 이로 인해 거짓 신호를 잘못 탐지해 내거나 실제 신호를 찾지 못하는 문제가 발생할 수 있다. 하지만 현재 제안된 대부분의 방법들이 보고편향에 대해 고려를 하고 있지 않다. 따라서 본 논문에서는 이상반응의 계층적 구조와 잠재적인 보고편향을 반영할 수 있는 약물 간 상호작용 신호 탐지에 대한 통계량을 제안하였다. 이상반응의 계층적 구조는 트리 기반 검색 통계량을 통해 고려하였으며, 약물 간 상호작용이 곱셈 상호작용이라는 가정을 통하여 잠재적인 보고편향을 배제하였다. 시뮬레이션을 통해 제안된 방법이 다른 방법들보다 정밀도 재현율곡선 아래영역(Area under the precision recall curve)에 대해 뛰어난 성능을 보이는 것을 확인하였다. 또한 제안된 방법만이 1종 오류와 위발견율을 낮은 수준으로 유지하는 결과를 보였으며, 한국의약품안전관리원의 부작용 보고 시스템 자료를 통해 실제 자료 분석에 대한 결과도 확인하였다.