Correlation of LGI3 with the severity of coronary and peripheral artery disease in humans and reduction of atherosclerosis in Lgi3 deficiency mice

Abstract

Although Leucine-rich Glioma Inactivated 3 (LGI3) is postulated to be a pro-inflammatory adipokine in recent experimental studies, the role of LGI3 in the development of atherosclerosis has not been demonstrated. Presently, the relationship between the level of LGI3 and the severity of atherosclerosis in humans and the effect of murine Lgi3 deficiency on atherosclerosis development were evaluated. A total of 68 patients with symptomatic angina who required coronary angiography were analyzed. The severity of coronary artery disease (CAD) was determined by the Synergy Between PCI With Taxus and Cardiac Surgery (SYNTAX) score, and the severity of peripheral artery disease (PAD) was determined according to the Trans-Atlantic Inter-Society Consensus II definition. The serum LGI3 level was measured. The SYNTAX score gradually increased according to the quartile of the LGI3 level with the highest SYNTAX score (25.9 ± 14.3) in the fourth quartile of the LGI3 level (P < 0.001). The LGI3 level positively correlated with the SYNTAX score (R2 = 0.419, P < 0.001). The serum LGI3 level was an independent predictor of the intermediate-to-high SYNTAX score with the optimal cut-off value of 16.9 ng/mL. The severity of PAD increased according to the quartile of the LGI3 level (P < 0.005). To evaluate the contribution of Lgi3 deletion on the formation of atherosclerotic plaque in mice, Lgi3−/−ApoE−/− mice and ApoE−/− mice were fed a high fat diet. After 16 weeks, the Lgi3−/−ApoE−/− mice showed significantly decreased plaque formation in the whole aorta compared to ApoE−/− mice. The deficiency of Lgi3 decreased in atherosclerosis in ApoE−/− mice fed the high fat diet, and the serum LGI3 level was correlated with the severity of CAD and PAD in humans. These data suggest a potential pathologic role of LGI3 in atherosclerosis.

Leucine-rich Glioma Inactivated 3 (LGI3) 는 최근 연구에서 비만과 관련된 염증작용에 관계하는 아디포카인으로 알려져 있으나 동맥경화증과 연관성에 대한 연구는 없었다. 따라서, 본 연구에서는 사람에서 LGI3 와 동맥경화의 중증도의 관계 및 생쥐에서 Lgi3 결손 효과를 알아보았다. 총 68명 흉통을 주소로 관상동맥 조영술을 시행하는 환자를 분석하였으며, 관상동맥질환의 중등도는 SYNTAX 점수 및 말초동맥의 중등도는 TASC II 분류로 평가하였으며, 혈액에서 LGI3 를 정량화 하였다. LGI3 에 대해 환자를 4분위수로 분류하였을 때, SYNTAX 점수가 LGI3 의 각 분위수 군에 따라 증가 하였으며, 4분위 군에서 가장 높았고, LGI3 를 연속변수로 보았을 때에도 양의 상관관계가 있었다 (R2 = 0.419, P <0.001). 또한, LGI3 는 중등도에서 고도 SYNTAX 점수의 독립 인자였으며, LGI3 값 16.9ng/mL에서 중등도에서 고도 SYNTAX 점수를 잘 예측할 수 있었다. 관상동맥질환과 비슷하게 LGI3 는 말초동맥질환의 중등도와 연관을 보였다 (P = 0.036). 생쥐에서 Lgi3 유전자 결손효과에 대한 동맥경화증 영향을 알아보기 위해서 Lgi3-/-ApoE-/- 생쥐 및 ApoE-/- 생쥐에 대해 고지방식이를 하였으며, 16주 째 대동맥에서 동맥경화반을 정량화 하였다. Lgi3-/-ApoE-/- 생쥐에서 ApoE-/-에 비해 대동맥에서의 동맥경화반이 의미 있게 감소하는 것을 확인하였다. 결론적으로 Lgi3 의 결손이 고지방식을 시행한 ApoE-/- 생쥐에서 동맥경화반의 감소와 관계가 있었으며, 사람에서는 혈청 LGI3 증가가 관상동맥질환의 중등도 뿐만 아니라 말초동맥질환의 중등도와 양의 상관관계가 있어서, LGI3 가 동맥경화증 악화에 가능성 있는 병인임을 시사한다.