Role of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in the development of atopic dermatitis

Abstract

Background: Glucocorticoids (GCs) are potent anti-inflammatory drugs whose secretion is mediated and controlled by the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. However, they are also secreted de novo by peripheral tissues for local use. Several tissues express 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 (11β-HSD1), including the skin. The inactive GC cortisone is converted by 11β-HSD1 to the active GC cortisol, which is responsible for delayed wound healing during systemic excess of GC. However, the role of 11β-HSD1 in inflammation is unclear. Objective: We assessed whether 11β-HSD1 affects the development of atopic dermatitis (AD). Methods: Normal human epidermal keratinocytes (NHEKs) transfected with 11β-HSD1 small interfering RNA were used for in vitro study. Oxazolone-induced AD (Ox-AD) mice and HSD11B1 knockout mice were used for in vivo study. In addition, skin of normal healthy subjects and lesions and non-lesional skin samples of patients with AD were used for immunohistochemical study. Results: Knockdown of 11β-HSD1 in NHEKs increased the production of thymic stromal lymphopoietin. In Ox-AD mice, localized inhibition of 11β-HSD1 aggravated the development of AD and increased serum cytokine levels associated with AD. Mice with whole-body knockout (KO) of 11β-HSD1 developed significantly worse AD upon induction with oxazolone. The immunohistochemical staining intensity of 11β-HSD1 was significantly increased in the skin of OxAD mice compared to that in control mice. Conversely, the expression of 11β-HSD1 in the epidermis of AD lesions was lower than that in the epidermis of non-lesions of patients with AD and healthy controls. Conclusions: We propose that 11β-HSD1 is a major factor that affects the pathophysiology of AD via suppression of atopic inflammation due to the modulation of active GC in the skin

배경: 글루코코르티코이드는 강력한 항염증 효과를 보이는 물질로 시상하부-뇌하수체-부신축에 의해 분비 및 조절되는데, 각 국소 기관에서 효율적으로 사용하기 위해 자체적으로 분비되기도 한다. 피부를 포함한 일부 조직에서는 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 (11β-HSD1)을 발현하며 이 효소는 비활성화 글루코코르티코이드인 코르티손을 활성화 형태인 코르티솔로 전환시킨다. 11β-HSD1이 피부내에서 과활성화되면 글루코코르티코이드가 과다하게 분비되어 상처회복과정을 지연시키는 등의 부작용이 나타난다. 염증에서의 11β-HSD1의 역할은 아직 명확히 밝혀져 있지 않다. 목적: 본 연구에서는 아토피피부염의 발생에 11β-HSD1이 어떤 역할을 하는지 밝히고자 하였다. 방법: 인체유래 표피각질세포를 이용하여 11β-HSD1 siRNA를 처치하여 체외 시험관 실험을 하였다. Oxazolone 유발 아토피피부염 마우스 모델과 HSD11B1 knockout 마우스를 이용하여 체내 동물실험을 하였다. 마지막으로 피부질환이 없는 건강한 사람 피부와 아토피피부염 환자 피부의 병변부 및 비병변부 조직을 채취하여 면역화학염색을 시행하였다. 결과: 인체유래 표피각질세포에서 siRNA를 처치하여 11β-HSD1 발현을 제거하였더니 thymic stromal lymphopoietin 발현이 증가되었다. Oxazolone 유발 아토피피부염 마우스 모델에서 11β-HSD1 억제제를 국소 도포한 그룹이 대조군을 도포한 그룹에 비해 아토피피부염이 더 심하게 발생하였으며 아토피피부염에서 중요한 사이토카인의 혈청내 수치가 증가하였다. 전신 HSD11B1 knockout 마우스에서 대조군 그룹에 비해 oxazolone에 의한 아토피피부염이 더 심하게 발생하였다. 면역화학염색법으로 알아본 oxazolone 유발 아토피피부염 마우스 피부의 11β-HSD1 발현 정도가 대조군에 비해 유의하게 증가하였다. 반면에 아토피피부염 환자의 병변부 피부에서는 비병변부와 건강한 사람 피부에 비해 11β-HSD1 발현이 감소하였다. 결론: 본 연구에 따르면 11β-HSD1은 피부에서 활성화 글루코코르티코이드 농도를 조절함으로서 아토피성 염증을 완화시켜 아토피피부염의 병태생리에 영향을 줄 것으로 생각된다.