COVID-19의 기초감염재생산수 추정값 : 체계적 문헌고찰 및 메타분석

Abstract

In December 2019, pneumonia of unknown cause occurred in Wuhan, China. Pneumonia of unknown cause was named novel coronavirus infection (COVID-19). When a new infectious disease spreads, it is important to calculate the correct transmissibility and implement effective preventive measures, quarantine, and non-pharmaceutical intervention (NPI) and so on. There are several scales to evaluate the infectivity of an infectious agent, and among them, the basic reproduction number (R0) is widely used to explain the initial infectivity. The basic reproduction number is a number indicating how many people are infected on average from the initial patient (index case) when there is no case of acquiring immunity. It was intended to present an estimate of the basic reproduction number of COVID-19 through systematic literature review and meta-analysis. For literature search, Pubmed and Scopus were used, and the search terms ‘R0’, ‘COVID-19’ and ‘basic reproduction number’ were combined with AND or OR, and the final search was completed on March 14, 2021. As the selection criteria in the literature, a study that reported the R0 value with a 95% confidence interval, a study that reported the R0 value from the beginning of the COVID-19 outbreak to the period before or minimized quarantine measures, a study that calculated the R0 value from the epidemiological investigation of the actual confirmed patient, not in a hypothetical situation. Literature selection was carried out in two stages. In the primary selection/exclusion process, 1,394 documents judged to be irrelevant were excluded by reviewing the titles and abstracts of the searched studies, and the number of documents selected in the first stage was 156. In the second selection/exclusion process, full texts were reviewed, and finally 30 articles that met all criteria were selected. 63 R0 values were identified in 30 literatures, and these values were calculated from the data on the incidence of patients at the beginning of the epidemic in each country. The R0 estimate was 3.15(95% confidence interval: 2.89 – 3.44, p < 0.01). As a result of the heterogeneity test between studies, it could be seen that there was a high degree of heterogeneity between studies. To investigate the cause of the high heterogeneity, subgroup analysis and meta-regression analysis were performed. For subgroup analysis, it was divided into five continents as follows. Africa (2.320) < South America (2.322) < Asia (2.78) < Europe (3.95) < North America (4.14) were confirmed to have R0 values for each continent. In addition, meta-regression analysis was performed by grouping the median age into one subgroup in units of 10 years. It was confirmed that an increase of about 0.635 in R0 with an increase of 1 in the median age interval may have acted as a factor of heterogeneity between studies. To confirm publication bias, funnel plot and Begg and Egger's test were used, and based on the statistical significance of funnel plot and Egger test, it could be interpreted as having publication bias. Taken all findings together, COVID-19 can be predicted that a single COVID-19 confirmed patient could spread the virus to an average of 3.15 people if there are no precautions or implementation of minimal precautions such as social distancing, wearing masks or self-isolation. As time passes, more and more countries and papers that calculate the R0 value using various mathematical modeling techniques are being published. A more accurate R0 value can be presented if the newly reported R0 value is added and analyzed again. In addition, it is necessary to further study the generation time and window period, which are concepts that are more necessary to evaluate the infectivity of an infectious agent. And as the COVID-19 vaccination rate is increasing worldwide, further research is needed on the antibody formation and efficacy of COVID-19 vaccines.

2019년 12월 중국, 우한에서 원인 불명의 폐렴이 발생하였다. 이 원인 불명의 폐렴은 신종 코로나바이러스 감염(COVID-19)으로 명명되었다. 새로운 감염병이 유행하면 정확한 감염력(transmissibility)을 계산하여 효과적인 방역 대책과 검역, NPI(non-pharmaceutical intervention) 등을 시행하는 것이 중요하다. 감염원의 감염력을 평가하는 척도는 여러 가지가 있고, 그 중 기초감염재생산수(R0, basic reproduction number)가 초기 감염력을 설명하는데 많이 사용된다. 기초감염재생산수 값은 면역 획득 사례가 없는 경우, 한 명의 초기 환자(index case)가 평균적으로 몇 명을 감염시키는지 나타내는 수치이다. COVID-19의 기초감염재생산수 값을 체계적 문헌고찰 및 메타분석을 통해 추정값을 제시하고자 하였다. 문헌 검색은 Pubmed와 Scopus을 이용하였으며, 검색어로는‘R0’, ‘COVID-19’, ‘basic reproduction number’를 AND 혹은 OR로 조합하였으며, 2021년 3월 14일 최종 검색을 완료하였다. 문헌의 선택기준으로는 R0값을 95% 신뢰구간과 함께 보고한 연구, COVID-19 유행 초기부터 방역 조치 시행 전 혹은 최소화된 방역 조치만 시행한 기간으로 R0 값을 예측한 연구, 가상의 상황으로 예측한 R0 값이 아닌 실제 확진자 역학조사로부터 계산된 R0 값으로 하였다. 문헌 선택은 총 두 단계로 나누어 실시하였으며, 1차 선택/배제 과정에서는 검색된 연구들의 제목과 초록을 검토하여 관련성이 없다고 판단되는 1,394개의 문헌들을 배제하였고, 1차 선정된 문헌의 개수는 156개였다. 2차 선택/배제 과정에서는 전문(full text)을 검토하였고, 최종적으로 모든 기준을 충족하는 30개의 문헌을 선택하였다. 30개의 문헌에서 63개의 R0 값을 확인할 수 있었고, 이는 각국에서 유행 초기의 환자 발생 자료로부터 계산된 값이다. R0 추정값은 3.15(95% 신뢰구간 : 2.89 – 3.44, p < 0.01)의 값을 확인할 수 있었다. 연구들 간의 이질성 검정 결과, 연구들 간의 높은 이질성이 있는 것을 볼 수 있었다. 높은 이질성의 원인을 알아보기 위해 하위그룹 분석과 메타 회귀분석을 시행하였다. 하위그룹 분석을 위해 다음과 같이 다섯 개의 대륙으로 구분하였다. 아프리카 (2.320) < 남아메리카 (2.322) < 아시아 (2.78) < 유럽 (3.95) < 북아메리카 (4.14)의 대륙별 R0 값을 갖는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 중위 연령을 10세 단위로 하나의 군(subgroup)으로 묶어서 메타 회귀분석을 시행하였다. 중위 연령 구간의 1 증가에 따른 R0의 약 0.635만큼의 증가가 연구들 간 이질성의 요인으로 작용했을 수 있음을 확인할 수 있었다. 출판 비뚤림을 확인하기 위해 funnel plot과 Begg과 Egger의 검정법으로 확인하였고, funnel plot과 Egger test의 통계적 유의성에 근거해서 출판 편향이 있는 것으로 해석할 수 있었다. 연구 결과를 종합해 볼 때, COVID-19는 사회적 거리두기나 마스크 착용, 자가 격리와 같은 예방 조치가 없거나 최소한의 예방 조치만 시행할 경우, 한 명의 코로나 바이러스 확진자가 평균적으로 3.15명에게 바이러스를 전파할 수 있음을 예측할 수 있다. 시간이 지나면서 더욱 많은 나라와 다양한 수학적 모델링 기법을 이용하여 R0 값을 계산한 논문들이 출간되고 있는데, 새로 보고되는 R0 값을 추가하여 다시 분석한다면 더욱 정확한 R0 수치를 제시할 수 있을 것으로 생각한다. 또한, 감염원의 감염력을 평가하는데 더 필요한 개념인 세대기(generation time)와 잠복기(window period) 등을 더 연구할 필요가 있고, COVID-19 백신 접종율이 전 세계적으로 높아지고 있으므로, COVID-19 백신의 항체 형성율 및 효능에 대한 추가적인 연구가 필요할 것으로 판단된다.