Effect of vagotomy on modulation of dopaminergic neurons in Parkinson’s disease

Abstract

배경: 파킨슨병의 병태 생리로서 위장관에서 기원한 루이소체 병리가 미주신경을 통해 뇌로 전파되며, 미주신경차단술을 통해서 이를 조절할 수 있다는 여러 근거들이 제시되고 있다. 본 연구에서는 미주신경차단술이 파킨슨 동물 모델에서 흑색질 도파민 신경세포의 생존에 보호 효과가 있는지 확인하고자 한다. 더불어 파킨슨병 환자에서 파킨슨 증상 발생 전에 위절제술 및 미주신경차단술을 시행한 과거력이 있을 경우 신경퇴행성 진행이 경감되는지 확인하고자 한다. 방법: 파킨슨 동물 모델을 구축하기 위해 5주령 수컷 C57BL/6J 마우스에 5일간 1-methly-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)을 복강내 주사하였다. 일부 마우스에서는 MPTP 주사 전에 왼쪽 경부 미주신경차단술을 시행하였다. MPTP 주사 6주 경과 후, 흑색질에서 도파민 신경세포 (tyrosine hydroxylase, TH) 및 미세아교세포 (ionized calcium binding adaptor molecule-1, Iba-1)에 대한 면역조직화학 검사와 웨스턴 블롯팅 분석 및 염증 사이토카인 발현 분석을 진행하였다. 더불어 3개의 대학 병원으로부터 파킨슨 증상 발생 전에 위절제술 및 미주신경차단술을 시행받은 51명의 파킨슨병 환자 (위절제술 그룹)를 모집하였고, 비교 분석을 위하여 204명의 위절제술 과거력이 없는 파킨슨병 환자 (비위절제술 그룹)을 매칭하였다. 두 그룹간에 기저핵 도파민 운반체 밀도 및 인지기능 수준을 비교하였고, 선형 혼합 모형을 이용하여 2년 이상의 추적 기간 동안 파킨슨 증상 조절을 위한 도파민 약물 증량 속도를 비교하였다. 결과: 파킨슨 동물 모델에서 흑색질 TH 양성 신경세포 수나 TH 발현 밀도는 미주신경차단술을 시행한 그룹과 시행하지 않은 그룹 간에 차이가 없었다. 반면, 흑색질에서 Iba-1 발현은 미주신경차단술을 시행하지 않은 그룹에서만 현저히 증가하였다. Interleukin-1β와 interleukin-6 발현은 파킨슨 동물 모델에서 모두 증가하였는데, 특히 미주신경차단술을 시행하지 않은 그룹에서 더 현저하게 증가하였다. 파킨슨병 환자 임상 데이터를 보면, 위절제술 그룹과 비위절제술 그룹 간에 인구통계적 특성은 차이나지 않았다. 위절제술 그룹에 속한 파킨슨병 환자들이 뒤쪽 조가비핵에서의 도파민 운반체 밀도가 좀더 보존되어 있었고 (p = 0.006), 추적 기간 동안 파킨슨 증상 조절을 위한 도파민 약물 용량도 적게 필요하였다 (p <0.001). 하지만 위절제술 그룹은 비위절제술 그룹에 비해 주의집중력/작업기억 (p = 0.013), 전두엽/실행능력 (p = 0.029) 및 기억력 (p = 0.023) 영역에서 더 낮은 인지수행 능력을 보였다. 결론: 본 연구 결과는 미주신경차단술이 파킨슨병 환자에서 흑색질 도파민 신경세포 사멸 및 병의 진행에 보호 작용을 할 수 있으나, 인지기능에서는 부정적일 수도 있음을 시사한다. 미주신경차단술의 신경 보호 효과는 위장관에서 뇌로 알파 시누클레인이 전파되는 것을 막음으로써 작용할 가능성이 높으며, 염증 반응 조절 등이 그 기전에 관여할 것으로 보인다.

Background: Growing evidence has suggested that Lewy body pathology would arise from the gastrointestinal system and spread to the brain via the vagal nerve, which is modulated by vagotomy. This study aimed to investigate whether vagotomy itself could have a protective effect on the survival of nigral dopaminergic neurons in a parkinsonian animal model. Additionally, we investigated whether gastrectomy and vagotomy prior to parkinsonian symptom onset could alleviate the neurodegenerative load in patients with Parkinson’s disease. Methods: To establish a parkinsonian animal model, male C57BL/6J mice at 5 weeks of age were intraperitoneally injected with 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) for five days. A subset of mice underwent left cervical vagotomy prior to MPTP administration. Six weeks after MPTP administration, mice were sacrificed and the substantia nigra (SN) was sectioned for immunohistochemical detection of dopaminergic neurons (tyrosine hydroxylase [TH]) and microglia (ionized calcium binding adaptor molecule-1 [Iba-1]). Western blotting analyses for TH and Iba-1 and inflammatory cytokine analyses using Enzyme-Linked Immunosorbent Assay were also performed. Additionally, fifty-one patients with de novo Parkinson’s disease who had undergone gastrectomy and vagotomy prior to motor symptom onset (gastrectomy group) were enrolled from three university hospitals and then, matched with 204 patients with Parkinson’s disease without a gastrectomy history (non-gastrectomy group). We performed inter-group comparative analyses of the striatal dopamine transporter availability and level of cognitive performance. We assessed the longitudinal changes in the levodopa-equivalent dose over time in 29 patients with Parkinson’s disease who had previously undergone gastrectomy/vagotomy (follow-up >2 years) and compared the estimated monthly levodopa-equivalent dose with that in patients without a previous history of gastrectomy/vagotomy using a linear mixed model. Results: Decreases in the number of TH-positive neurons as well as immunoblotting band densities of TH in the SN were comparable between the parkinsonian animal models according to the vagotomy procedure. Meanwhile, Iba-1 expression in the SN was increased in the parkinsonian animal model without vagotomy, but was significantly attenuated in the parkinsonian animal model with vagotomy. Expression of interleukin-1β and interleukin-6 was increased in both parkinsonian animal models, while the parkinsonian animal model group with vagotomy exhibited less markedly increased expression of these pro-inflammatory cytokines. In clinical data, there was no significant difference in demographic characteristics between the Parkinson’s disease groups. The gastrectomy group had less severely decreased dopamine transporter availability in the posterior putamen compared to the non-gastrectomy group (p = 0.006) after adjusting for age at onset, sex, and Parkinson’s disease duration. The gastrectomy group had a slower longitudinal increase in dopaminergic medication doses than the non-gastrectomy group (p <0.001). However, the gastrectomy group showed poorer cognitive performance in the attention/working memory (p = 0.013), frontal/executive (p = 0.029), and memory function domains (p = 0.023) relative to the non-gastrectomy group. Conclusions: Our results suggest that vagotomy has protective effects on nigrostriatal dopaminergic degeneration and disease progression in subsequent Parkinson’s disease, but may be unfavorable for cognitive performance. The neuroprotective effect of vagotomy could be largely mediated by blocking the spread of α-synuclein from the gut to the brain, and the modulation of inflammatory response might also contribute to some extent.