Genome-wide association study of genetic susceptibility and clinical features related to obsessive-compulsive disorder in Korean population

Abstract

강박 장애는 강박 사고 및 강박 행동을 특징으로 하며 일상생활에 장애를 일으키는 임상적 질환으로 많은 선행 연구에서 강박 장애의 유전 적 원인을 조사해 왔다. 가설에 기반하지 않고 유전체 전체에 걸쳐 원인 유전자를 탐색하는 전장 유전체 연관성 분석 (GWAS, genome-wide association study) 이 대두되었으나 강박 장애에서의 연구는 매우 부족하다. 기존 두 개의 강박 장애 연구에서 유의한 마커를 발굴하지 못하였으며, 현재까지 아시아인을 대상으로 한 강박 장애 GWAS 연구는 전무한 실정이다. 따라서 본 연구에서는 한국인 강박 장애 환자의 전장 유전체 연관성 분석을 통하여 원인 마커를 규명하고자 하였다. 강박 장애 환자 429 명을 모집하여 채취한 전혈을 한국인칩 분석을 시행하여 전장 유전체 정보를 획득하였다. 대조군은 질병관리청 산하 국립보건연구원 바이오뱅크에서 2400명의 한국인칩 데이터를 분양 받았다. 환자-대조군 연관성에 대하여 로지스틱 회귀 분석을 수행하였으며 발병 연령 등의 임상 정보와의 유전 연관성을 추가 분석 시행하였다. 분석 결과 환자-대조군 분석에서는 통계적으로 유의한 마커는 확인되지 않았다. 유전자 기반 분석을 추가로 실시한 결과 유전적 특성과 뇌 전두엽 영역에서의 유전자 발현 증가가 연관되어 있음을 확인할 수 있었다. 본 연구의 환자-대조군 분석 결과를 바탕으로 다중유전자위험점수를 계산한 결과 추가 환자-대조군을 대상으로 하였을 때 1.8%의 설명력을 갖는 것으로 나타났다. 마지막으로 강박 장애 환자군 만을 대상으로 한 추가 분석에서는 발병 연령과 통계적으로 유의한 연관성을 보이는 한 개의 변이를 확인할 수 있었으나, 독립적인 환자-대조군에서 결과가 재현되지 않았다. 강박 장애 감수성과 관련된 유전 변이를 확인하기 위하여 컨소시엄 등을 통한 더 많은 대상자를 대상으로 한 연구가 필요하다.

Purpose: Obsessive–compulsive disorder (OCD) is a severe and disabling clinical condition characterized by intrusive thoughts and repetitive behaviors. A growing body of studies has investigated the genetic etiology of OCD, and genome-wide association study (GWAS) has emerged as a powerful tool for investigating the genetic architecture of common diseases. However, only few studies have conducted GWAS on OCD among Asian populations. This study aimed to identify common variants associated with OCD using genome-wide analysis in the Korean population. In addition, further analyses, including polygenic risk score (PRS) analysis, were performed. Methods: We collected two genome-wide variant datasets produced by the Korean Biobank Array Chip. Dataset #1 included 429 patients with OCD and 2400 healthy controls. In addition, dataset #2 of independent samples, including 115 patients with OCD and 228 healthy controls, was gathered for the replication study. We performed a logistic regression analysis for case–control associations. Further, gene-based analysis was performed using the web-based platforms FUMA and MAGMA. PRS analyses were performed using PRSice-2 in two steps: (1) we used the previous GWAS results of the Psychiatric Genomics Consortium as a discovery set and dataset #1 as the target sample, and (2) we used the summary statistics from dataset #1 as a discovery set and calculated the PRS in dataset #2. Finally, the association between genetic predisposition and clinical characteristics and onset age of OCD was investigated. Results: There were no significant genome-wide markers in the multiple logistic regression analysis. Further analysis with gene annotation revealed that upregulated gene expression was associated with genetic differences in OCD in the frontal areas of the brain. PRS was calculated using a discovery set from a previously reported GWAS in other populations, and the threshold of P = 0.4288 showed the best model fit. When using the GWAS results of the present study as a discovery set, the R2 value was 0.018 with a P-value threshold of 0.0249 in independent Korean samples. Regarding the genetic association with onset age of OCD, rs372803 in the CIT gene showed genome-wide significance, although it was not replicated in independent samples. Conclusions: Although we could not identify the genome-wide significant loci associated with OCD susceptibility, we found a genetic effect on the onset age of OCD. Further studies with larger sample sizes are needed to explore the candidate SNPs and related genes.