Snail acetylation by autophagy-derived acetyl-CoA promotes invasion and metastasis of KRAS/LKB1 co-mutant lung cancer cells

Abstract

Autophagy is elevated in metastatic tumors and often associated with active epithelial-to-mesenchymal transition (EMT). However, to what extent EMT is dependent on autophagy and the mechanisms by which autophagy facilitates EMT is largely unknown. To address this challenge, I employed a metabolomic approach in KRAS/LKB1 co-mutant (KL) cells that represent an autophagy/EMT co-activated invasive lung cancer subtype for the identification of molecular mechanisms linked to autophagy-driven EMT activation. I found that acetyl-CoA is the key metabolite increased by autophagy in KL cells and that it facilitates the acetylation and stabilization of an EMT inducing transcription factor, Snail. The autophagy/acetyl-CoA/acetyl-Snail axis was further validated in lung tumor tissues and in autophagy-activated pancreatic cancer cells. I identified TFEB-acetylation in KL cells sustains the pro-metastatic autophagy in mTORC1 independent manner. Pharmacological inhibitions of this axis via CAMKK2 inhibitor or ATP citrate lyase (ACLY) inhibitor consistently reduced the metastatic capacity of KL cells in vivo, indicating that this axis could be a promising therapeutic target to suppress metastasis of KL lung cancer and beyond.

자가포식작용은 전이성 종양에서 상승하며 상피-간엽 이행의 활성과의 연관성에 대해 보고되어 왔다. 그러나 상피-간엽 이행이 자가포식작용에 어느 정도 의존하고 있으며 자가포식이 상피-간엽 이행을 촉진하는 기전에 대해서는 잘 알려져 있지 않다. 이에 본 연구자는 자가포식으로 유도되는 상피-간엽 활성화에 관한 기전을 연구하기 위해 자가포식/상피-간엽 이행 공동 활성화를 보이는 침습적 폐암 유형인 KRAS/LKB1 동시변이 세포에서 대사학적 접근 방식을 사용하였다. 본 연구자는 아세틸 조효소 A가 KRAS/LKB1 동시변이 세포에서 자가포식에 의해 증가된 주요 대사 산물이며 상피-간엽 이행 유도 전사 인자인 Snail의 아세틸화 및 안정화를 촉진한다는 것을 발견하였다. 자가포식작용 / 아세틸 조효소 A / Snail 아세틸화로 이루어지는 축은 폐암 종양 조직과 자가포식작용이 활성화 된 췌장암 세포에서 추가로 검증되었다. 더 나아가 본 연구자는 KRAS/LKB1 동시변이 세포에서 TFEB의 아세틸화가 mTORC1 독립적인 방식으로 암전이를 촉진하는 자가포식작용을 지속적으로 유지한다는 것을 확인하였다. CAMKK2 억제제 또는 ACLY 효소 억제제를 통하여 이 축의 약리학적 억제를 시행할 시 생체 내에서 KRAS/LKB1 동시변이 암 세포의 전이 능력이 감소하였으며, 이는 이 축이 KRAS/LKB1 동시변이 폐암의 전이를 억제하는 유망한 치료 표적이 될 수 있음을 나타낸다.