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Therapeutic effects and molecular mechanisms of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor and ezetimibe in mouse model of non-alcoholic fatty liver disease

Other Titles
 SGLT2억제제와 ezetimibe 치료요법의 비알코올성간질환 mice model에서의 치료 효과 및 분자 메카니즘 규명 연구 
Authors
 정규식 
College
 College of Medicine (의과대학) 
Department
 Dept. of Internal Medicine (내과학교실) 
Degree
박사
Issue Date
2021-02
Abstract
비알코올성지방간 (NAFLD)은 현재 국내외에서 유병율이 늘어날 뿐 아니라, 그에 따른 질병 부담이 늘어나는 중요한 질환이라고 할 수 있다. 하지만, 현재 존재하는 약물치료의 성적이 만족스럽지 않으므로, 새로운 치료제에 대한 연구가 지속되고 있다. 최근의 연구결과는 당뇨약제인 SGLT2 저해제 (SGLT2i) 및 고지혈증약제인 Ezetimbie가 NAFLD의 치료효과가 있음이 보고되었다. 이 연구에서는 NAFLD Mouse 모델에서 SGLT2i와 Ezetimibe를 병용투여하였을 때 치료효과 및 그에 따른 메커니즘을 조사하였다. 본 연구에서는 choline deficient high fat diet (CD-HFD)를 이용한 NAFLD mouse model을 사용하였으며, 경구 SGLT2 저해제로는 empagliflozin을 사용하였다. 실험은 기간에 따라 실험1과 2로 나누었다. 실험 1에서, 6주령 수컷 C57BL/6N mouse에 8주동안 CD-HFD를 투여하였으며, 이후 4군으로 나누어 각각 vehicle group, empagliflozin, ezetimibe, empagliflozin와 ezetimibe 병합요법으로 나누어 CD-HFD와 약제를 동시에 투여하였다. 실험 2는 실험1과 동일한 조건에서, vehicle group은 42 주 동안 CD-HFD식이를 공급받았고, 약물투여군은 CD-HFD를 30 주 동안 공급 한 후 CD-HFD를 약물과 함께 12 주 동안 투여받았다. 이후 sacrifice 하여 결과를 분석하였다. 실험 1에서, 16주 CD-HFD 투여를 통해 NAFLD 모델은 조직학적으로 지방증발생을 보였으나, 염증반응 및 섬유화발생은 거의 일어나지 않았다. Vehicle group과 비교하여 empagliflozin와 ezetimibe 병합요법투여 그룹에서 조직학적검사상 지방간 축척이 감소하였으며, NAS가 감소하였다. 또 한, 간내 콜레스테롤 및 중성지방 축척이 감소되었으며, 혈청 ALT 수준도 유의미하게 감소하였다. 또 한 인슐린 저항성이 호전되었다. 또 한, empagliflozin와 ezetimibe 병합요법투여 그룹에서 지방 생성과 연관이 있는 유전자인 SREBP 및 FAS의 발현과 염증 발현과 연관된 Cd11c의 유전자 발현은 유의하게 억제되었다. 실험 2에서, 42주의 CD-HFD 투여를 통하여, NAFLD 모델은 염증 및 섬유화를 동반한에 의한 진행된 NAFLD소견을 보였다. 이 실험에서는 병용 요법을 포함한 모든 치료 그룹에서 Vehicle group과 비교하여 지방간 축척 및 염증성 변화에 대한 조직학적 개선 및 ALT 개선 등이 관찰되지 않았으며, 지방생성, 염증, 섬유화 와 연관된 gene의 expression에도 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 결론: 본 연구에서 empagliflozin와 ezetimibe 병합요법투여 병용치료는 NAFLD mouse model의 초기단계에서 효과를 나타냈다. 그러나, 진행된 NAFLD의 경우, 약물의 치료 효과가 약화된 것으로 관찰되었으며, 병합요법투여가 단독치료군에 비해 명확하게 개선된 치료효과를 보이지는 않았다. 따라서, empagliflozin와 ezetimibe 병합요법투여의 효능에 대한 추가적인 연구가 필요할 것으로 생각된다.

Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor (SGLT2i) and ezetimibe, a cholesterol-lowering drug by targeting NPC1L1, have shown therapeutic potential for non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). SGLT2i and ezetimibe have different pharmacological mechanism, we hypothesized the combination of empagliflozin (selective SGLT2i) and ezetimibe could improve NAFLD additively. In this study, we used the choline-deficient high fat diet (CD-HFD)-induced murine model of NAFLD that has key features of human metabolic syndrome. At experiment 1, 6-week-old C57BL/6N mice were fed a CD-HFD for 8 weeks. Then these mice were divided into four groups: vehicle, ezetimibe (10 mg/kg), empagliflozin (10 mg/kg), and ezetimibe (10 mg/kg) + empagliflozin (10 mg/kg). Drugs were given once daily by oral gavage for 8 weeks. At experiment 2, 6-week-old C57BL/6N mice were fed a CD-HFD for 30 weeks, and treatment groups received each medication for 12 weeks. In experiment 1, NAFLD model revealed mild steatosis without significant liver inflammation and fibrosis, suggesting NAFL. Significant reduction of steatosis at histological examination and serum ALT level reduction were also observed after empagliflozin and ezetimibe combination treatment group comparing vehicle group. Expression of Srebf1c and Fas (de novo lipogenic genes) and Cd11c (pro-inflammatory gene) were significantly suppressed in combination group compared to vehicle group. In experiment 2, NAFLD model revealed severe steatosis with inflammation, suggesting progressive stage of NAFLD – NASH. In this setting, any treatment group including combination therapy did not revealed significant histological improvement including steatosis and inflammation as well as blood parameters. Conclusively, combination treatment of empagliflozin and ezetimibe exerted an anti-steatotic effect on NAFL mouse model. However, combination treatment of empagliflozin and ezetimibe therapy did not have therapeutic effect on advance stage of NAFLD and did not reveal better therapeutic effects comparing monotherapy group in NAFL and NASH mouse model. Therefore, more confirmative research on therapeutic effect of combination treatment of empagliflozin and ezetimibe need to be proceeded in future.
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1. College of Medicine (의과대학) > Dept. of Internal Medicine (내과학교실) > 3. Dissertation
Yonsei Authors
Jung, Kyu Sik(정규식)
URI
https://ir.ymlib.yonsei.ac.kr/handle/22282913/185330
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