임상시험에서 일차평가변수를 이용한 중앙집중식 모니터링 방법에 관한 연구

Abstract

임상시험과 관련하여 위험기반 모니터링은 최근 몇 년간 가장 뜨거운 이슈 중 하나이다. 개정된 임상시험관리기준(Good Clinical Practice, 이하 GCP)에서도 진보된 기술적 도구를 활용한 위험기반 모니터링 접근법 도입을 적극 권고한다. 규제강화와 임상시험의 복잡성으로 인해 신약개발비용은 크게 증가하고 있으나 성공률은 오히려 낮아지는 추세이다. 이를 개선하기 위한 학계와 규제기관의 노력의 일환으로 CTTI(Clinical Trials Transformation Initiative)와 같은 조직이 창설되는 한편 산업계도 TranCelerate이라는 조직을 창설해 임상시험의 효율성을 높이기 위한 다양한 의제들을 가지고 활발한 논의와 연구를 지속하고 있다. FDA (Food and Drug Administration)와 EMA (European Medicines Agency)를 비롯한 각국의 규제기관들은 의뢰자가 규제의무를 더 잘 충족할 수 있도록 지원하기 위해 위험기반 모니터링(Risk Based Monitoring, RBM)에 대한 지침을 발표하였다. 모든 규제지침은 공통적으로 임상시험에서 현장 모니터링 의존도가 최소화될 수 있도록 통계적 방법을 활용한 중앙집중식 모니터링을 수행할 것을 권장하고 있다. RBM과 관련된 규정이 정립되고 CSM(Centralized Statistical Monitoring)을 적용하여 임상시험을 수행한 기간은 길지 않다. 본 논문에서 제안하는 방법은 필수데이터이면서 많은 정보를 가지고 있는 일차평가변수의 분포를 활용하는 것이며, 일차평가변수가 정규분포를 따르는 것을 가정하였다. 눈가림 상태에서 통합된 자료의 표본분산을 통해 연구 설계 단계에서 고려한 유효크기와 분산이 유지되는지를 모니터링 하는 방법과 임상시험 초기 임상시험의 위험도를 고려하여 정해진 현장 모니터링 분율에 따른 현장모니터링 대상자(또는 오류데이터)를 탐지하기 위한 임계치를 설정하는 방법을 제안하였다. 제안한 방법은 오류확률이 높은 Site를 식별하는데에도 동일하게 적용할 수 있다. 모의실험을 통해 확인한 결과 유효크기가 임상시험 단계에서 예측한 것과 동일한 경우 극단치가 탐지되는 분율은 양측 대칭적이며, 유효크기가 변하게 되면 비대칭적인 양상을 보였다. 유효크기는 동일하나 분산이 커지면 KRI를 벗어난 극단값의 분율이 커지고, 반대의 경우는 작아지게 된다. 이 두 원리를 이용하면 눈가림 상태에서도 직관적으로 임상시험의 진행상황을 점검할 수 있고, 현장 모니터링 대상자를 선별할 수 있는 사전기준과 그리고 비정형사이트에 대한 탐지도 가능하다. 본 연구에서 제안한 방법은 간단하게 현장에 적용할 수 있는 장점이 있다. 앞으로 일차평가 변수가 정규분포가 아닌 경우에도 제안한 방법을 확장하는 연구가 필요할 것으로 생각한다.

In clinical trials, risk-based monitoring has become one of the hottest issues in recent years. The revised Good Clinical Practice (GCP) strongly recommends the introduction of a risk-based monitoring approach using advanced technical tools. The cost of new drug development is increasing significantly due to the reinforcement of regulations and the complexity of clinical trials, but the success rate is on the decline. Regulatory agencies and academia created organizations such as CTTI in effort to improve such phenomena, and the industry also created an organization called TranCelerate to actively discuss and prepare improvement plans with various agendas to increase the efficiency of clinical trials. Regulatory agencies in each country, including the Food and Drug Administration (FDA) and the European Medicines Agency (EMA) are also publishing guidelines for Risk Based Monitoring (RBM) to help sponsors meet their regulatory obligations. The regulatory agency recommends the establishment of a plan to minimize risk from the design stage of clinical trials. It also recommends the use of centralized monitoring using statistical methods to effectively verify data while reducing on-site monitoring during clinical trials. The RBM-related regulations have been established, and the period of clinical trials using CSM (Centralized Statistical Monitoring) is not long. The method proposed in this paper is to use the distribution of primary endpoint, which is essential data and has a lot of information, and it is assumed that the primary endpoint follows a normal distribution. The method of monitoring whether the effect size and variance considered in the study design stage is maintained through sampling variance of the integrated data in the blind state, and a method of setting a critical value for detecting of the on-site monitoring subject(or fraud) was proposed. The proposed method can be applied equally to identifying atypical sites with high error probability. As a result of the simulation, if the effect size is the same as predicted in the clinical trial design stage, the part where the extreme value is detected is bilaterally symmetric, and when the effect size is changed, an asymmetric pattern is shown. The effect size is the same, but as the variance increases, the proportion of extreme values outside the KRI increases and vice versa. Using these two principles, you can intuitively check the progress of clinical trials under blind conditions as well as preliminary criteria for selecting on-site monitoring targets and detecting atypical sites. The method proposed in this paper has the advantage that it can be easily applied to the field. In the future, it is considered that an extended study is needed to apply the proposed method to clinical trials where the primary endpoint is not normal distribution.