The Effect of Phosphodiesterase inhibitor on browning of adipose tissue in mice model

Abstract

ackground: Cilostazol is a selective inhibitor of phosphodiesterase type 3 with therapeutic focus on increasing cAMP, which is very important in the development of the beige phenotype and activation of its thermogenic program in white adipose tissue. In this study, we aimed to investigate the effects of inhibition of phosphodiesterase type 3B (PDE3B) by cilostazol in adipose tissue of high fat diet (HFD)-fed mice. Methods: Seven-week-old male C57BL/6J mice were randomly assigned to either the cilostazol group or control groups. The control groups were divided into two groups: CHOW diet group and HFD group. Cilostazol (30mg/kg/day) was administered by mixing it in the food for 16 weeks. Expression of UCP1 and other brown adipocyte markers in adipose tissues including white adipose tissue (WAT) were compared. Results: In the HFD-fed cilostazol group, C57BL/6J mice displayed improvements in systemic metabolism including improved glucose tolerance and lipid profile but modest effects on body weight. In perinephric WAT of cilostazol-treated mice, cAMP/protein kinase A (PKA) signaling pathways are activated, resulting in “browning” phenotype, with a smaller fat deposits, and enhanced mRNA expression of UCP1 and other brown adipocyte markers. Cilostaol also attenuated the HFD-induced impairment of UCP1 mRNA expression in interscapular brown adipose tissues (BAT). Conclusion: PDE3B appears to be an important regulator of lipid metabolism, insulin sensitivity, and control of thermogenic programs in adipose tissues. An increase in intracellular cAMP by inhibition of PDE3B with cilostazol treatment promoted browning of visceral WAT and attenuated impairment of BAT activity but rather modest effect on overall body weight.

서론: 실로스타졸은 phosphodiesterase type 3의 선택적 억제제로, cAMP를 증가시키는 치료에 초점을 맞추고 있으며, 이는 백색 지방의 베이지색 지방 표현형의 발달과 열발생 프로그램의 활성화에 매우 중요하다. 본 연구에서는 고지방식이 비만 마우스 모델의 지방 조직에서 실로스타졸에 의한 phosphodiesterase type 3B (PDE3B)의 억제 효과를 조사하고자 하였다. 재료 및 방법: 7주령 수컷 C57BL/6J 마우스를 실로스타졸 그룹 또는 대조군에 무작위로 배정하였다. 대조군은 차우 (CHOW) 그룹과 고지방식이 그룹의 두 그룹으로 나누었다. 실로스타졸 (30mg/kg/day)은 16주 동안 음식에 혼합하여 투여했다. 백색 지방 조직을 포함하는 지방 조직에서 UCP1 발현 및 기타 갈색 지방 세포 마커의 발현정도를 비교 하였다. 결과: 고지방식이와 실로스타졸 투약을 병행한 군에서는 고지방식이 대조군에 비해 포도당 내성 및 지질 수치를 포함한 전신 신진 대사가 개선되었지만 체중에 미치는 영향은 적었다. 실로스타 졸 투약한 마우스의 내장 백색지방에서, cAMP/PKA 신호 전달 경로가 활성화되어 "갈색지방" 표현형, 작은 사이즈의 지방세포 그리고 UCP1을 포함한 다른 갈색 지방 세포 유전자들의 발현이 증가가 관찰되었다. 또한 실로스타졸은 견갑골 갈색 지방 조직에서 발현의 고지방식이로 인한 UCP1 발현의 장애를 감소시켰다. 결론: PDE3B는 지방 조직에서 지질 대사, 인슐린 감수성 및 열 생성 프로그램의 조절을 조절하는 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 실로스타졸로 인한 PDE3B의 억제는 세포 내 cAMP의 증가 및 내장 백색지방의 갈색화를 촉진하고 갈색지방의 활성 장애를 감소시켰다.