Population pharmacokinetics of ticagrelor and its active metabolite during veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation

Abstract

연구배경 및 목표: 체외막산소화장치(Extracorporeal membrane oxygenation, ECMO, 에크모)는 중환자에서 심폐기능을 보조하는 장치이다. Veno-arterial ECMO (VA-ECMO)와 veno-venous ECMO (VV-ECMO) 두가지 종류가 있으며, VA-ECMO는 주로 심부전 환자에서 사용되어진다. 심부전의 주요 원인은 급성 관상동맥 증후군이고, 티카그렐러는 아스피린과 함께 병용요법으로 급성 관상동맥 증후군 치료에 사용되어진다. 티카그렐러는 고농도에서는 출혈의 위험이 있고, 저농도에서는 스텐트 혈전증과 같은 부작용이 있다. 또한 약물의 약동학 파라미터는 ECMO를 사용하는 동안 변하며, 특히 지용성인 약물은 더 크게 변한다. 또한, 단백결합능력이 큰 약물의 경우 ECMO 사용 중 약동학 변화의 가능성은 더욱 높다. 티카그렐러는 지용성인 약물이면서 단백결합능력도 커서 ECMO 사용 중에 약동학 파라미터가 변할 가능성이 매우 높다. 따라서, 본 연구의 목적은 ECMO 사용 전후 티카그렐러의 집단약동학 파라미터를 산출하고, ECMO사용에 따른 약동학 차이를 만드는 공변량을 찾는 것이다. 또한 이러한 정보를 바탕으로 모델링하여 용량조절이 필요한 경우 최적의 용량 제안을 하는 것이 목표다. 연구 방법: 본 연구는 중환자실에서 전향적 관찰연구로 진행되었고, 샘플은 투여 전, 투여 후 1, 2, 3, 6, 8, 12시간에 채취되었다. 채취된 혈액샘플은 ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) 튜브에 담은 후 바로 원심분리하여 상층액만 -80도에 냉동보관 하였다. 티카그렐러와 활성대사체 (AR-C124910XX)는 고성능 액체크로마토그래피와 삼중4극 직렬 질량 분석 장치를 이용하여 분석되었고, 집단약동학 모델은 비선형 혼합 효과 모델링 프로그램 NONMEM 소프트웨어를 통해 시행하였다. 공변량은 전향적 추가 방법 (forward selection) 과 후향적 제거 (backward elimination) 방법을 통해 선별되었고, 전향적 추가시에는 nested 모델 간에 목표 함수 값 (OFV)가 3.84 이상 감소하였을 때 (p-value<0.05) 통계적으로 유의하다고 판단하였고, 후향적 제거시에는 OFV가 6.63 이상 감소하였을 때 (p-value<0.01) 통계적으로 유의하다가 판단하였다. 최종 모델의 검증은 goodness-of-fit plot과 visual predictive check, nonparametric bootstrap resampling을 이용하여 검증하였다. 최종적으로 Monte Carlo simulation을 통해 ECMO가 집단약동학에 미치는 효과를 확인하였고, ECMO 사용시 티카그렐러의 적절한 용량을 찾았다. 연구 결과: 티카그렐러와 활성대사체의 약동학은 전체 청소율 (CL)과 하나의 분포용적 (Vd)으로 설명되는 one compartment model with parent-metabolite가 가장 적합한 것으로 나타났다. 최종 모델을 살펴보면 ECMO를 이용 시 청소율은 감소하고, 분포용적은 증가하는 것으로 보인다. 티카그렐러와 활성대사체는 지용성이면서 단백결합이 큰 약물이기 때문에 에크모 회로에 많이 sequestration 되는 것으로 인해 분포용적이 증가한 것으로 추측하고, 많은 fluid의 유입 또한 Vd를 증가시킨 원은으로 추측된다. 티카그렐러의 청소율의 감소는 간기능과 신기능의 저하로 추측된다. 따라서, 최종 약동학 파라미터는 다음과 같다. CL (L/h) = 12.2 × 0.35ECMO; Vd (L) = 157 × 0.518(LPM/3) × 2.74ECMO; CLM (L/h) = 8.8; VM (L) = 29.5; Ka (h-1) = 0.533. 최종 모델을 VPC와 nonparametric bootstrap resampling으로 검증한 결과, 좋은 예측도를 보였다. 티카그렐러와 활성대사체는 비슷한 혈전용해능력을 보인다. 따라서 합산한 농도를 이용하여 시뮬레이션 하였으며, ECMO 시간이 지날수록 축적되는 경향을 보였다. 따라서 초기 투여용량을 180mg으로 하고, 유지용량을 90mg 하루 1번 복용하였을 때, ECMO를 사용하지 않는 환자와 가장 비슷한 경향을 보였다. 연구 결론: ECMO를 적용 중인 ACS 환자의 경우 항혈소판제 용량을 어떻게 유지해야 하는지에 대해서는 지금까지 연구된 바가 없다. 항혈소판제 농도가 치료범위보다 낮게 되면 stent thrombosis 를 비롯해 adverse events 발생 위험이 높아지고, 반대로 농도가 치료범위보다 높아지게 되면 출혈 등의 부작용 발생 가능성이 높아지게 된다. 또한 ECMO 적용시 heparin 등의 항응고제가 함께 투여되므로 출혈 위험성이 더 높고, ECMO에 의해 약물의 PK가 변할 수 있다. 따라서 ECMO 적용 ACS 환자에서 항혈소판제의 적정 혈중농도를 유지하기 위해 용량 및 용법 조절은 반드시 필요하다. 본 연구는 ECMO를 사용하는 환자에서 처음으로 티카그렐러의 집단약동학과 시뮬레이션을 시행하였다. 결과적으로 일정한 혈중 농도를 유지이해 180 mg 초기용량 투여 후, 하루에 한번 90 mg을 투여하는 것이 적절한 것으로 나타났다. 우리 연구 결과를 통해 합병증 가능성은 줄이고 성공적인 ECMO 사용을 기대할 수 있다.

Background. Veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation (VA-ECMO) is a mechanical method for supporting the cardiopulmonary systems usually used for treating cardiac failure and pulmonary failure in critically ill patients. Ticagrelor is used as dual anti-platelet therapy (DAPT) in treating acute coronary syndrome, which is the main cause of cardiac failure. Ticagrelor has a risk of bleeding at high concentrations and a risk of stent thrombosis at low concentrations. In addition, the pharmacokinetics (PK) of the drugs change during VA-ECMO and the risk of bleeding is high due to the co-administration of heparin. Additionally, ticagrelor is lipophilic and has high protein binding affinity, so its PKs are highly likely to change during VA-ECMO. Therefore, studies on proper dosage regimen to maintain the blood concentration are necessary. Aim. The aim of the study was to evaluate PK parameters and factors that affect ticagrelor’s PKs, develop a population PK model for ticagrelor, and to determine the optimal dosage regimen for ticagrelor during VA-ECMO. Methods. This prospective observational study was performed at a coronary intensive care unit. Blood samples were collected pre-dose and, 1, 2, 3, 6, 8, and 12 h. Blood samples were placed in a tube filled with ethylenediaminetetraacetic acid and centrifuged at 1,500 g for 10 minutes at 4 ℃. The supernatant was collected and stored in an Eppendorf tube at -80 ℃ until it was analyzed. Information on the subjects’ sex, age, height, weight, whether they smoked, and their laboratory data, ECMO flow rate, and dialysis records were gathered. Ticagrelor and its active metabolite, AR-C124910XX, were analyzed by liquid chromatograph-tandem mass spectrometer (LC-MS/MS). Population PK model analysis was conducted using Nonlinear Mixed Effect Model (NONMEM)® software. To develop error model for inter-individual variability and residual standard error (RSE), the exponential random effect model, and combined additive and proportional residual error model were used. PK parameters including systemic clearance of ticagrelor (CL), systemic clearance of metabolite (CLM), central volume of distribution of ticagrelor (Vd), central volume of distribution of metabolite (VM), and first-order absorption rate constant (Ka) were evaluated using first-order estimation with an iterative approach. Inter-individual variability for PK parameters was evaluated, assuming that they had a log-normal distribution. Additive, proportional, and combined additive and proportional error models were used to assess residual variability. Potential covariates for the final model were selected if the objective function value (OFV) decreased more than 3.84 after forward addition and considered to be statistically significant (p <0.05). Increases in the OFV more than 6.63 after backward elimination was considered to be statistically significant (p <0.001). The validity of final models was confirmed by visual inspection of goodness-of-fit plot. Visual predictive check (VPC) and nonparametric bootstrap resampling methods were to evaluate the final model. Monte Carlo simulations were performed using final model’s PK parameters to identify the effect of VA-ECMO on ticagrelor and to determine more proper dose of ticagrelor during VA-ECMO. Results. Ticagrelor and its metabolite were best described by the one-compartment model with the parent-metabolite model. Random effects were explained by inter-individual variability in terms of CL, Vd, CLM, and VM and residual variability, both additive and proportional. Covariate analysis showed that ECMO improved the model fit by affecting CL and Vd, and LPM was affected by Vd. The final model was as follows: CL (L/h) = 12.2 × 0.35ECMO; Vd (L) = 157 × 0.518(LPM/3) × 2.74ECMO; CLM (L/h) = 8.8; VM (L) = 29.5; Ka (h-1) = 0.533. The conditional weighted residual was evenly distributed around zero, and individual predictions and observations were highly correlated. Ticagrelor and AR-C124910XX have similar anti-platelet activities, so concentrations of the two compounds were evaluated together. Thus, simulations were performed with total concentrations of ticagrelor and AR-C124910XX and the scenario in which LD 180 mg and MD 90 mg once a day had the best fit during VA-ECMO when compared with concentrations when patients were not undergoing ECMO. Conclusion. There have been no studies on the use of anti-platelet drugs, including ticagrelor, in ACS patients on ECMO. When the patient applied ECMO, CL of ticagrelor was decreased and Vd was increased. Moreover, Vd of ticagrelor was increased as the ECMO flow rate decreased. This study was the first population PK study and simulations on ticagrelor in VA-ECMO patients. As a result of the simulation, administration of 90 mg QD after loading 180 mg during VA-ECMO would be expected to provide optimal effects and minimal adverse effects. Therefore, the results of this study could be used to adjust doses to successfully apply ECMO with fewer complications.