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Altered intestinal permeability and drug repositioning in a postoperative ileus guinea pig model

Other Titles
 기니 픽 수술 후 장 마비 모델에서 장관 투과도 변화와 약물 재창출 
 College of Medicine (의과대학) 
 Dept. of Internal Medicine (내과학교실) 
Issue Date
배경: 장관 투과도 변화의 기전으로 장 염증, 밀착연접 단백의 변화, 그리고 장내 미생물 불균형 등이 밝혀졌다. 선행 연구에서 장 마비 모델에서 장 염증의 증가가 보고되었다. 본 연구에서는 수술 후 장 마비의 발생에 있어 장관 투과도 변화를 밝히고, 치료에 대한 약물 재창출을 연구하고자 하였다. 방법: 기니 픽을 이용하여 수술 후 장 마비 실험모델을 만들었다. 회장 및 근위부 대장의 장관 투과도를 Ussing chamber를 이용하여 형광표지자인 horseradish peroxidase를 통해 발현되는 macromolecule를 확인하여 장관 투과도를 측정하였다. 투과도 변화의 기전을 확인하기 위해 백혈구 수, 그리고 칼프로텍틴, 클라우딘-1, 클라우딘-2 발현을 확인하였다. 측정값들은 대조군과 수술 후 장 마비군 간에 비교하였고, 장 마비군과 약물투여군 간에 비교하였다. 약물투여군에서는 모사프라이드 (0.3mg/kg, 1mg/kg) 혹은 글루타민 (500mg/kg) 혹은 케토티펜 (1mg/kg) 을 경구투여하였다. 특히, 비만세포 안정제인 케토티펜의 효과를 확인하기 위해 비만세포 트립타제를 측정하였다. 결과: 대조군과 비교하였을 때, 수술 후 장 마비군에서 회장 및 근위부 대장의 장관 투과도가 유의하게 증가하였고, 이러한 증가는 약제 투여군에서 유의하게 감소함을 확인하였다. 수술 후 회장 및 근위부 대장의 백혈구 수가 유의하게 증가하였고, 약제 투여 후 유의하게 감소하였다. 수술 후 장마비 군에서 유의하게 증가했던 칼프로텍틴의 발현은 약제 투여 후 유의하게 감소함을 확인하였다. 비만세포 트립타제는 수술 후 근위부 대장에서 유의하게 증가하였고, 이러한 증가는 케토티펜 투여 후 유의하게 감소하였다. 마지막으로 수술 후 장마비 군의 화장 및 근위부 대장에서 클라우딘-1은 유의하게 감소하였고, 클라우딘-2는 유의하게 증가하였다. 글루타민 투여 후 이러한 클라우딘의 변화는 회복되었음을 확인하였다. 결론: 장관 투과도의 변화는 수술 후 장 마비의 병태생리 중의 하나이다. 그리고, 장 염증과 밀착연접 단백의 변화는 장관 투과돠 변화의 기전이다. 본 연구를 통해 모사프라이드, 글루타민, 그리고 케토티펜은 수술 후 장 마비의 새로운 치료제로서의 가능성을 확인하였다.

Background: Different mechanisms, including gut inflammation, dysregulation of tight junction (TJ) proteins, and gut dysbiosis, are associated with the alteration in intestinal permeability. A previous study reported that gut inflammation was significantly increased in postoperative ileus (POI). Thus, the present study was performed to characterize the alteration in intestinal permeability with regard to the development of POI. Moreover, we investigated drug repositioning in the treatment of POI. Methods: An experimental POI model was developed using guinea pigs. To measure intestinal permeability, horseradish peroxidase was passed through the harvested intestinal membranes of the ileum and proximal colon in an Ussing chamber, and differences in optical translucency were determined. To identify the mechanisms associated with altered permeability, we measured the leukocyte count and the expression of calprotectin. The expression of claudin-1 and claudin-2 was analyzed using immunofluorescence. We compared the control, POI, and drug groups with regard to the aforementioned parameters. In the drug group, we administered mosapride (0.3 mg/kg and 1 mg/kg, orally (p.o.)), glutamine (500 mg/kg, p.o.), or ketotifen (1 mg/kg, p.o.). In particular, mast cell tryptase was measured to evaluate the effect of ketotifen, which is a mast cell stabilizer. Results: There was a significant increase in permeability in the ileum and proximal colon of the POI group. This increased permeability decreased after the administration of the drugs. Leukocyte counts in the ileum and proximal colon increased significantly after surgery; however, they decreased significantly after drug administration. The elevated expression of calprotectin in the POI group decreased significantly after the administration of drugs in the ileum and proximal colon. Mast cell tryptase levels increased significantly after surgery in the proximal colon and decreased significantly after the administration of ketotifen. Finally, the expression of claudin-1 decreased significantly and that of claudin-2 increased after the operation. After the administration of glutamine, the expression of both proteins was restored in the ileum and proximal colon. Conclusions: The alteration in intestinal permeability is one of the factors involved in the pathogenesis of POI. Moreover, changes in intestinal inflammation and in the expression of TJ proteins are the mechanisms associated with altered permeability. We repositioned three drugs (mosapride, glutamine, and ketotifen) as novel therapeutic agents for POI.
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1. College of Medicine (의과대학) > Dept. of Internal Medicine (내과학교실) > 3. Dissertation
Yonsei Authors
Kim, Young Min(김영민)
사서에게 알리기


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