Targeted temperature management by inhibiting HMGB1 release in myocardial ischemia / reperfusion injury

Abstract

Aims: Acute myocardial infarction (AMI) is lethal and causes myocardial necrosis via time-dependent ischemia due to prolonged occlusion of the infarct-related artery. No effective therapy or potential therapeutic targets can prevent myocardial ischemia/reperfusion (I/R) injury. Targeted temperature management (TTM) may reduce peri-infarct regions by inhibiting the extracellular release of high mobility group box-1 (HMGB1). We used a rat left anterior descending (LAD) coronary artery ligation model to determine if TTM at 33℃ and 36℃ had similar myocardial protective effects. Methods and Results: Rats were divided into sham, LAD I/R+ 37°C normothermia, LAD I/R + 33°C TTM, and LAD I/R + 36°C TTM groups (n = 5 per group). To verify the cardioprotective effect of TTM by specifically inhibiting HMGB1, rats were assigned to the sham, LAD I/R, and LAD I/R after pre-treatment with glycyrrhizin groups (n = 5 per group). Different target temperatures of 33℃ and 36℃ caused equivalent reductions in infarct volume after myocardial I/R injury, inhibited the extracellular release of HMGB1 from infarct tissue, and suppressed the expression of inflammatory cytokines from peri-infarct regions. Plasma cardiac troponin T did not significantly differ at 33°C and 36°C TTM, indicating equivalent reductions in myocardial damage. Glycyrrhizin alleviated myocardial damage by suppressing the extracellular release of HMGB1. TTM at both 33°C and 36°C may reduce myocardial injury following acute myocardial I/R injury by suppressing the extracellular release of HMGB1. TTM attenuated the increase in infarct size, extracellular release of HMGB1, and pro-inflammatory effect against injury propagation in AMI rats. TTM at 33°C and 36°C significantly attenuated the elevation of cardiac troponin, a sensitive and specific marker of heart muscle damage, after myocardial I/R injury. Conclusions: TTM at 33°C and 36°C had equivalent myocardial protective effects by similar inhibiting HMGB1 release against myocardial I/R injury in a rat AMI model. 급성 심근경색은 동맥의 지속적인 폐색으로 인한 시간 의존적인 허혈을 통해 심근의 괴사를 일으키는 치명적인 질환이다. 그러나 현재 심근 허혈 / 재관류 손상을 예방할 수 있는 효과적인 치료법이나 잠재적인 치료 목표 가 없는 실정이다. 우리는 목표 체온 유지 치료를 통해 HMGB1 의 세포 외 방출을 억제하는 기전을 확인하고자 하였고, 33도와 36도에서의 목표 체온 유지 치료가 서로 유사한 심근 보호 효과가 있는지 알아보고자 하였 다. 본 연구는 좌 전 하행 동맥을 결찰 유지 후 결찰을 제거함으로써 심근의 허혈 및 재관류손상을 유발하였고, 대조군, 37도 정상 체온 유지군, 33도와 36도 목표 체온 유지치료군, 글리세리진 전 처치군으로 나누어 실험을 진 행하였다. 실험 결과 33도와 36도 목표 체온 유지 치료군 두 군 모두 비 슷하게 심근경색의 범위 감소, 심근경색 주변부에서 HMGB1 의 세포 외 방출 억제, 염증성 싸이토카인의 발현이 억제되었다. 또한 혈장 심장 트로 포닌 T 에서도 두 군에서 유사하게 감소된 결과를 확인 할 수 있었다, 글 리세리진 전 처치 군에서도 33도 및 36도 목표 체온 유지 치료군과 비슷 한 결과를 보여주었다. 이를 통해 목표 체온 유지 치료는 심근의 허혈 / 재관류 손상에서 HMGB1 의 세포 외 방출을 억제함을 알 수 있었고, 33도와 36도 목표체 온 유지 치료 모두 동등한 심근 보호 효과가 있음을 확인 할 수 있었다.