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Integrin β4-mediated metabolic reprogramming of cancer-associated fibroblasts in triple negative breast cancer

Other Titles
 삼중 음성 유방암 내 섬유아세포의 integrin β4 매개 신진대사 재구성 
 College of Medicine (의과대학) 
 Department of Medical Science 
Issue Date
New therapeutic strategies are urgently required for triple-negative breast cancer (TNBC), as few targeted therapies are currently available. Targeting the tumor microenvironment is a novel approach that may prove beneficial for TNBC patients. In this study, we found that TNBC-specific integrin β4 expression and its extracellular release via exosomes led to its uptake by cancer-associated fibroblasts (CAFs). Blockade of exosomal integrin β4 secretion by MDA-MB-231 cells lowered its uptake by CAFs. Exosomal integrin β4 uptake by CAFs induced lactate production and glycolysis-related gene expression. Moreover, integrin β4-induced glycolytic stress elevated the rates of mitochondrial fission, which in turn stimulated mitophagy to preserve mitochondrial quality. BCL2 interacting protein 3 like (BNIP3L) expression was upregulated by integrin β4-mediated c-Jun activation. Integrin β4-overexpression in CAFs increased microtubule associated protein 1 light chain 3 (LC3) levels and stimulated autophagosome formation. Excess lactate production by integrin β4-overexpressing CAFs induced TNBC proliferation and invasion by upregulating the expression of monocarboxylate transporter 1 (MCT1). In a xenograft experiment, exosomal integrin β4 promoted tumor growth and angiogenesis. Collectively, these results demonstrate that integrin β4 uptake in CAFs via exosomal transfer induces aerobic glycolysis, which results in excess lactate production and promotes TNBC cell proliferation and invasion as well as tumor growth and angiogenesis. 삼중 음성 유방암은 (TNBC)은 ER/PR/HER2가 모두 음성인 유방암으로 공격적인 특성을 보이며 재발률이 높고 유방암 중 가장 예후가 나쁜 것으로 알려져 있다. 현재까지 TNBC에 대해 효과가 입증된 표적 치료가 없어 새로운 치료 전략이 필요한 상황이다. 최근에는 종양 미세 환경을 표적으로 하는 새로운 치료전략이 주목을 받고 있다. 본 연구에서는 암세포의 주변 섬유아세포 (Cancer-associated fibroblast, CAF)에서 TNBC 특이적인 integrin β4의 발현이 엑소좀 (exosome)을 통해 CAF로 이동하는 것을 확인하였다. MDA-MB-231 세포에 exosome 분비를 억제 시켰을 때 CAF에서 integrin β4의 발현이 감소되었다. CAF에서의 integrin β4 발현은 젖산 생산과 해당 과정에 관여하는 유전자들의 발현을 증가시켰고, 이로 인한 당 분해 스트레스는 미토콘드리아의 분열과 미토콘드리아 기능유지를 위한 미토파지(mitophagy)를 증가시켰다. 또한 integrin β4 과발현된 CAF는 c-Jun의 활성화를 통해 미토파지에 관여하는 BCL2 interacting protein 3 like (BNIP3L) 발현을 증가시키는 것을 확인하였다. CAF에서의 integrin β4 과발현은 microtubule associated protein 1 light chain (LC3)의 발현과 자가포식소체(autophagosome) 형성이 증가되었다. 또한 과량으로 생성된 젖산 증가는 monocarboxylate transporter 1 (MCT1)을 통해 TNBC세포의 성장(proliferation)과 침투(invasion)를 촉진시켰다. 이종이식 모델에서 exosome을 통해 CAF로 이동한 integrin β4가 종양의 성장과 혈관생성을 증가시켰다. 종합적으로 본 연구에서는, exosome을 통한 CAF의 integrin β4 발현이 과도한 젖산 생산을 증가시키고, TNBC 세포의 증식과 침투뿐만 아니라 종양의 성장과 혈관 생성을 촉진시키는 호기성 해당작용을 유도함을 확인하였다.
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