The role of JMJD4 in the regulation of cancer cell death

Abstract

PDCD5는 세포사멸의 핵심 조절자로써 알려져 있다. 여러 암에서 PDCD5의 발현이 감소된 것이 보고 되어 있고, PDCD5 안정성의 조절은 p53에 의존하는 세포사멸과 관련 있다. PDCD5 기능의 조절 기전을 밝히는 것은 p53 신호 전달 경로와 세포사멸을 잘 이해하는 데 필요하다. 본 연구에서는, 질량분석법를 통해 PDCD5의 새로운 결합 단백질로 JMJD4를 발견하였고, JMJD4와 PDCD5 사이의 상호작용을 확인하였다. PDCD5 단백질 발현 수준은 JMJD4의 과발현에 의해 저해되었다. 그러나, JMJD4의 발현은 PDCD5의 발현과 관계 없이 영향을 받지 않았다. JMJD4에 의한 PDCD5의 조절을 통해 p53 신호 전달 경로를 막음으로써 세포사멸에 대한 저항성을 촉진시켰다. 또한, 콜로니 형성 분석으로 JMJD4가 PDCD5의 감소를 통해 세포 증식을 촉진시키고 etoposide에 저항성을 보였다. 그러므로, 본 연구는 암세포에서 JMJD4가 세포사멸을 저해시키고 약에 대한 저항성으로 잠재적인 치료 목표물이 될 수 있음을 설명하였다. PDCD5 is known as the key regulator of apoptosis. Decreased expression of PDCD5 has been reported in various cancers. The regulation of PDCD5 stability is positively correlated with p53-dependent apoptosis and cell death. Thus, deciphering regulatory mechanism of PDCD5 function is needed for better understanding p53 signaling pathway and apoptosis. In this study, JMJD4 was identified as a novel binding protein of PDCD5 by mass spectrometry analysis. The interaction between JMJD4 and PDCD5 was verified by co-immunoprecipitation (co-IP) and GST-pull down analysis. The level of PDCD5 protein is negatively regulated by overexpression of JMJD4, however, the levels of JMJD4 were not affected regardless of PDCD5 expression. Negative regulation of PDCD5 by JMJD4 promotes resistance to apoptosis by inhibiting p53 pathway. Colony formation assay demonstrates that JMJD4 promotes cell proliferation through reduction of PDCD5 and resistance to etoposide (ET). Therefore, this study demonstrates that JMJD4 negatively regulates cancer cell death and is provided as a potential therapeutic target for drug resistance.