스타틴 사용이 치매 발생에 미치는 영향 : 국민건강보험공단 표본코호트자료를 이용하여

Abstract

심장혈관질환은 국내에서 암 다음으로 사망원인 2위를 차지하는 질환으로서, 고콜레스테롤혈증은 심장혈관질환의 주요한 위험요인이다. 스타틴은 이상지질혈증 환자에서 저밀도 지단백 콜레스테롤(low density lipoprotein-cholesterol)을 낮춤으로써 심장혈관질환의 일차 및 이차예방 목적으로 아스피린과 더불어 가장 많이 처방되는 약제이다. 스타틴의 사용 증가로 스타틴의 장기 안전성 평가가 중요하나, 국내에서 대규모 인구집단을 대상으로 한 연구는 부족한 실정이다. 최근 해외의 여러 연구들에서 스타틴 사용이 가역적인 인지장애를 유발할 수 있다는 결과가 발표됐는데, 다른 한편에서는 스타틴 사용이 인지장애를 유발하지 않으며 더 나아가서는 치매와 알츠하이머병의 위험을 감소시켰다는 연구결과를 발표하여, 스타틴 사용과 치매 발생과의 상관관계에 대해서는 아직 논란의 여지가 많은 상황이다. 이에 본 연구는 국민건강보험공단 표본코호트자료를 이용하여 스타틴 사용이 치매 발생에 미치는 영향을 파악하고, 스타틴 사용기간, 스타틴 누적용량에 따른 치매 발생률을 비교하고자 하였다. 본 연구는 2002년부터 2013년까지의 국민건강보험공단 표본코호트자료를 이용하여 진행된 인구-기반 후향적 코호트 연구로서, 약물 치료군 내에서 개인별 약물 사용 시작시점이 다름으로써 발생하는 조기발견기간 오류(immortal time bias)를 방지하기 위하여 랜드마크 분석(landmark analysis)을 사용하였다. 1차적으로 2007년 1월 1일을 랜드마크 타임(landmark time)으로 설정하였고, 2차적으로 2009년 1월 1일을 랜드마크 타임으로 설정하였다. 그리고 각각의 경우에 50세 미만인 사람을 제외시키고, 랜드마크 타임 이전에 사망 또는 치매가 발생한 사람을 제외한 후 총 185,900명과 174,567명을 연구대상자로 선정하였다. 랜드마크 기간(landmark period) 동안에 한 번이라도 스타틴을 처방받은 경우 스타틴 사용군으로 정의하였으며, 랜드마크 기간 동안 한 번도 스타틴을 처방받지 않은 경우 스타틴 비사용군으로 정의하였다. 결과지표 중 1차 결과는 전체 치매 발생으로, 추적관찰기간 동안 한 번이라도 치매 상병코드를 부여받은 경우로 정의하였다. 2차 결과는 알츠하이머병 발생 또는 혈관성 치매 발생으로 설정하였다. 각각의 랜드마크 타임의 경우에서 랜드마크 타임 이전의 스타틴 사용이 그 시점 이후의 치매 발생위험에 어떤 영향을 미치는지 분석하고자 콕스비례위험모형을 사용하였다. 또한 스타틴 사용과 치매 발생 간의 시간-용량-반응관계를 확인하고자 스타틴 사용기간 및 스타틴 누적용량에 따른 치매 발생위험도를 분석하였다, 마지막으로 연구대상자를 치매 위험인자에 따라 하위집단으로 구분하고, 각 집단에서 스타틴과 치매와의 관련성에 차이가 있는지 확인하였다. 랜드마크 타임이 2007년 1월 1일인 경우의 연구대상자는 185,900명이었으며, 이 중 스타틴 사용군은 18,353명(9.9%)이었고 스타틴 비사용군은 167,547명(90.1%)이었다. 랜드마크 타임이 2009년 1월 1일인 경우의 연구대상자는 174,567명이었으며, 이 중 스타틴 사용군은 30,651명(17.6%)이었고, 스타틴 비사용군은 143,916명(82.4%)이었다. 스타틴 비사용군과 비교하여 스타틴 사용군에서 전체 치매 발생위험도는 랜드마크 타임이 2007년인 경우 0.91배(95% CI: 0.87-0.95), 랜드마크 타임이 2009년인 경우 0.92배(95% CI: 0.89-0.96)였다. 두 경우 모두에서 스타틴 사용기간이 늘어나거나 스타틴 누적용량이 커질수록 전체 치매 발생위험도가 감소하는 시간-용량-반응 관계(time-dose-response relationship)를 확인할 수 있었다. 또한 스타틴 사용군은 스타틴 비사용군에 비해 알츠하이머병의 발생위험도가 랜드마크 타임이 2007년인 경우 14% 낮았고(HR:0.86, 95% CI:0.82-0.91), 랜드마크 타임이 2009년인 경우 12% 낮음을 확인하였다(HR:0.88, 95% CI: 0.84-0.93). 두 경우 모두에서 스타틴 사용기간이 늘어나거나 스타틴 누적용량이 커질수록 알츠하이머병 발생위험도가 낮아지는 시간-용량-반응 관계(time-dose-response relationship)를 확인할 수 있었다. 혈관성 치매 발생위험도는 스타틴 비사용군 대비 스타틴 사용군에서 랜드마크 타임이 2007년인 경우 0.99배(95% CI: 0.91-1.07), 랜드마크 타임이 2009년인 경우 0.94배(95% CI: 0.87-1.02)이었다. 두 경우 모두 스타틴 사용군과 비사용군 간에 혈관성 치매 위험도의 유의한 차이가 없음을 확인할 수 있었다. 스타틴 사용기간과 스타틴 누적용량에 따라 스타틴 사용군을 분류하여 혈관성 치매 발생위험도를 분석했을 때, 랜드마크 타임이 2007년인 경우는 모든 군에서 스타틴 사용군과 혈관성 치매 발생위험 사이에 연관성이 없었다. 반면에 랜드마크 타임이 2009년인 경우는 스타틴 사용기간이 731일 이상일 때(HR: 0.85, 95% CI: 0.73-0.99)와 스타틴 누적용량이 142.6-403.3 cDDD일 때(HR: 0.85, 95% CI: 0.74-0.98) 스타틴 사용이 혈관성 치매 발생위험도를 통계적으로 유의하게 낮췄다. 마지막으로 치매 위험요인별로 하위집단 분석을 시행했을 때 랜드마크 타임이 2007년, 2009년인 두 경우 모두에서 스타틴 사용은 고혈압이 없는 집단을 제외한 모든 하위집단에서 전체 치매를 예방하는 경향을 보였다. 본 연구는 스타틴 사용이 전체 치매와 알츠하이머병 발생을 유의하게 감소시키고, 여기에는 시간-용량-반응관계가 있음을 보여주었다. 이런 스타틴의 치매 예방효과는 랜드마크 타임을 변경하였을 때도 여전히 유의하였다. 또한 스타틴에 대한 노출기간과 노출용량이 많을 때에 스타틴은 혈관성 치매 예방효과도 있었다. 그러나 스타틴의 치매에 대한 효과를 확정하기 위해서는 장기간의 대규모 무작위 임상시험이 필요하다.