폐암 환자의 치료 방법에 따른 뇌졸중 발생 위험도 : 2002∼2013년 국민건강보험공단 표본 코호트 데이터베이스를 이용하여

Abstract

연구 배경 전 세계적으로 암의 조기 검진 정책과 다양한 항암치료의 개발로 암환자의 생존율은 꾸준히 증가하고 있어, 암 치료 외 다양한 관점에서 생존 암환자에 대한 관심이 증가하고 있다. 암의 합병증에 관한 연구가 다양하게 진행되고 있으며 그중 암뇌졸중(Cancer-stroke)으로 알려진 암환자의 뇌졸중 위험도 증가에 대한 연구가 발표되고 있지만, 암과 뇌졸중의 연관성에 대한 근거는 아직 부족하며 국내에서도 최근 이에 관한 관심이 높아지고 있다. 이 연구는 암 환자 중 뇌졸중 발생위험이 크다고 알려진 폐암 환자의 뇌졸중 위험도를 이해하고자 수술, 방사선 및 항암화학 요법을 기반으로 단독 또는 병행 요법에 따른 폐암 환자의 뇌졸중 발생 위험도를 분석하는 것을 목적으로 한다. 연구 대상 및 방법 2002년부터 2013년까지 Korean National Health Insurance(KNHI) 표본 코호트 자료에서 자료의 정확성을 기하기 위해 2002년, 2003년 폐암 환자는 제외하였고(wash-out), 2004년부터 2012년 사이에 새롭게 폐암 진단받은 환자를 대상으로 진행하였고, 폐암 외 기타 암 및 폐암 진단 전 뇌졸중 발생 경험이 있는 환자는 이 연구대상자에서 제외하였다. 이 연구는 2004년 1월부터 2013년 12월까지 관찰하여, 뇌졸중 발생 여부를 확인하였다. 연구 대상의 나이는 한국 성인남녀 20세 이상으로 하였으며, 폐암 환자의 진단명은 상병코드 ICD-10 C33~C39를 대상으로 하였다. 폐암 환자의 치료 방법은 수술, 방사선, 항암 화학요법의 건강보험심사 평가원 심사기준을 바탕으로 추출하여 단독과 병용요법으로 분류하였고, 임상적 특성 변수는 고혈압, 당뇨, 고지혈증과 심혈관질환 예방 치료로 사용되고 있는 스타틴과 항혈전제의 복용을 확인하였다. 대조군으로 선정한 비암환자군은 폐암 환자의 특성을 고려해 폐암 환자의 나이와 성별을 기준으로 1:3 propensity score matching 방법으로 선정하였고 진료 기록 중 연구 기간 전 뇌졸중을 동반한 경우는 대상에서 제외하였다. 이 연구는 관심 사건인 뇌졸중 외 암사망(Cancer mortality) 발생위험이 큰 특성을 고려하여, 뇌졸중이 발생하기 전 사망한 경우도 뇌졸중 경험이 없는 군에 포함해 분석되는 바이어스가 생길 수 있어 경쟁위험모형을(competing risk model) 이용하여 분석하였다. 5,577명의 폐암 환자 중 뇌졸중 발생 전에 사망한 2,382명은 중도절단(censoring) 하였으며, 경쟁위험 상태에서의 뇌졸중 발생 위험도 분석을 위해 Cox 비례위험 모형에 근거한 proportional subdistribution hazards regression model을 이용하여 뇌졸중 발생 위험도(cumulative incident function)를 측정하였다. 또한, 고혈압, 당뇨, 고지혈증 동반 여부, 스타틴, 항혈전제 복용 여부에 따른 하위 그룹 분석을 시행하였다. 통계분석은 SAS version 9.4를 사용하였고, 모든 분석의 유의수준은 5%로 설정하였다. 연구 결과 폐암 환자의 치료 방법별 분석 결과, 수술 단독요법은 2.22배(Subdistribution hazard ratio[SHR]=2.22. 95%, Confidence interval[CI]=1.77-2.80, p<0.001), 화학 단독요법은 1.66배(SHR=1.66, 95%, CI=1.23-2.25, p=0.001), 항암화학과 방사선 병용요법은 1.29배(SHR=1.29, 95%, CI=0.99-1.68, p=0.06), 수술과 방사선, 항암화학 병용요법은 1.62배로(SHR=1.62, 95%, CI=1.37-1.91, p<.0001) 뇌졸중 발생 위험도가 유의하게 증가하였다. 허혈성, 출혈성 뇌졸중 종류별 위험도 분석에서는 수술 단독요법은 허혈성 뇌졸중이 2.20배(SHR=2.20, CI=1.74-2.78, p<0.001), 항암 화학 단독요법은 출혈성 뇌졸중에서 12.52배(SHR=12.52, CI=2.91-53.89, p=0.0001), 수술, 항암화학 요법, 방사선 병용요법에서는 허혈성 뇌졸중에서 1.60배(SHR=1.60, CI=1.36-1.90, p<0.0001)로 치료 방법에 따라 뇌졸중 종류 위험도가 달랐다. 폐암 환자의 치료 방법과 스타틴(Statin)과 항혈전제(Anti-thrombotic agent)를 분석한 결과에서는, 스타틴의 경우 복용하지 않았을 때 뇌졸중의 발생 위험도가 증가하였는데 수술 단독요법 2.13배(SHR=2.13, CI=1.65-2.74, p<0.001), 항암 화학 단독요법 1.67배(SHR=1.67, CI=1.18-2.37, p=0.0001), 수술, 항암 화학요법과 방사선 병용한 그룹에서는 1.67배(SHR=1.67, CI=1.39-2.00, p<0.001)였다. 항혈전제(Anti-thrombotic agent)의 결과 분석에서도 항혈전제 복용하지 않았을 때 위험도가 증가하였다. 수술 단독요법 2.31배(SHR=2.31, CI=1.83-2.90, p<0.001), 항암 화학 단독 1.65배(SHR=1.65, CI=1.19-2.27, p=0.001), 항암 화학요법과 방사선 병용한 경우 1.39배(SHR=1.39, CI=1.06-1.81, p=0.02), 수술, 항암 화학요법, 방사선 모두 시행한 그룹에서는 1.68배(SHR=1.68, CI=1.43-1.99, p<0.001)로 복용하지 않은 경우에서 뇌졸중 발생 위험도가 증가하였다. 폐암 환자의 치료 방법과 고혈압, 당뇨, 동반 분석결과에서는, 고혈압과 당뇨를 동반했을 때 뇌졸중 발생 위험도가 증가하는 경향을 보였지만, 수술 단독요법과 수술, 항암 화학 및 방사선 병용요법에서는 동반 질환에 상관없이 발생 위험도가 증가하였다. 고혈압 동반의 경우 수술 단독요법 2.46배(SHR=2.46, CI=1.68-3.58, p<0.001), 동반하지 않을 경우에서 1.65배(SHR=1.65, 1-68-3.58, p=0.001), 수술, 항암 화학요법과 방사선 병용의 경우에서 고혈압을 동반한 경우 1.38배(SHR=1.38, CI=1.03-1.86, p=0.03), 동반하지 않은 경우에서 1.55배(SHR=1.55, CI=1.28-1.87, p<.0001) 증가하였다. 당뇨에서는 수술 단독 시 동반했을 때 2.43배(SHR=2.43, CI=1.81-3.24), p=<.0001), 동반하지 않은 경우는 2.65배(SHR=2.65, CI=1.87-3.77), p<.0001), 수술, 항암 화학요법, 방사선 병용에서는 당뇨를 동반한 경우 1.59배(SHR=1.59, CI=1.25-2.01, p=0.001), 동반하지 않았을 때 1.79배(SHR=1.79, CI=1.43-2.24, p<0.001)로 증가하였다. 고지혈증의 경우는 고지혈증이 없는 경우 오히려 뇌졸중 발생 위험도가 증가하였다. 수술 단독요법은 2.55배(SHR=2.55, CI=1.98-3.29, p<0.001), 수술과 항암화학 병용요법은 1.60배(SHR=1.60, CI=0.98-2.60, p=0.06), 항암화학 단독요법은 2.15배(SHR=2.15, CI=1.53-3.04, p<0.001), 항암화학 요법과 방사선 병용은 1.71배(SHR=1.71, CI=1.29-2.28, p=0.001), 방사선 단독은 1.43배(SHR=1.43, CI=1.00-2.03, p=0.05), 수술, 항암 화학요법, 방사선 모두 시행한 그룹에서는 1.75배로(SHR=1.75, CI=1.45-2.12, p<0.001) 뇌졸중 발생 위험도가 증가하였다. 결론 폐암 환자의 치료 방법별로 뇌졸중 발생 위험도를 분석한 결과 치료 방법에 따라 뇌졸중 발생 위험도에 차이가 있었으며, 허혈성, 출혈성 뇌졸중 종류별 위험도 분석에서도 치료 방법에 따라 허혈성과 출혈성 뇌졸중 위험도에 차이가 있었다. 폐암 환자의 치료 방법과 스타틴(Statin) 및 항혈전제(Anti-thrombotic agent)의 뇌졸중 발생 위험도를 분석한 결과에서는 약제를 복용하지 않는 경우 뇌졸중 발생 위험도가 증가하였다. 폐암 환자의 치료 방법과 동반 질환에 따른 뇌졸중 발생 위험도 분석에서는 고혈압, 당뇨 동반한 경우 위험도가 증가하였지만, 수술 단독요법과 수술, 항암화학 및 방사선 병용에서는 동반하지 않은 경우도 위험도가 증가하였다. 고지혈증 동반의 경우는 고지혈증이 없는 경우 오히려 뇌졸중 위험도가 하였다. Background and purpose Cancer-related stroke, a well-known complication affecting cancer patients, is one of the major causes of death. Due to advances in the ways that cancer is diagnosed and treated, cancer patients' five-year survival rates for all cancers have increased. Despite the recent growing interest in the cancer-stroke association, the effects of treatment pattern in cancers have not been clearly defined. Therefore, we investigated the association between incidence stroke and treatment patterns among lung cancer patients, predicting that stroke incidence will show different aspect in each treatment patterns among lung cancer patients. Methods Data were obtained from the Korean National Health Insurance Service National Sample Cohort database between 2002 and 2013. To investigate the effects of treatment patterns among lung cancer on stroke incidence, subjects were classified into lung cancer and non-cancer groups based on the period after lung cancer diagnosis. For treatment patterns among lung cancer subjects, they were classified into treatments group reated by surgery, radiation and chemotherapy mono or combination. To minimize the effects of selection bias due to characteristics of lung cancer patients, 1:3 propensity score matching analysis with covariates of age and sex were performed. As death is a common competing risk in patients with lung cancer, a risk survival analysis was performed to calculate the cumulative stroke incidence. Meanwhile, the relative risk of stroke was assessed using a Cox's proportional hazard model for subdistribution proposed by Fine and Gray with a competing risk in the analysis. To improve the analytical robustness, adjusted models with covariates of concurrent medication, comorbidities, sociodemographic characteristics were performed. The baseline characteristics of study subjects are presented as frequency and proportion between lung cancer and non-cancer group using the chi-square test. All statistical analyses were conducted using the Statistical Analysis System (SAS) software version 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, United States), and statistical significance was considered at two-sided p < 0.05. Results During the study period, data of 5,577 subjects with lung cancer and 16,731 subjects without cancer were analyzed, and 2,832 subjects among lung cancer patients were censored by cancer-mortality in competing risk model. The subdistribution hazard ratio(SHR) of stroke occurrence in treatment patterns among the lung cancer group was the statistically different. The surgery mono group showed higher risk of stroke(SHR=2.22, 95%, CI=1.77-2.80, p<0.0001), chemotehrapy mono group(SHR=1.66, 95%, CI=1.23-2.25, p=0.001), chemotherapy and radiation combination(SHR=1.29, 95% CI=0.99-1.68) and surgery, chemotherapy and radiation combination(SHR=1.62, 95%, CI=1.37-1.91, p<.0001). The risk of ischemic and hemorrhagic stroke was different among treatment patterns, surgery mono and all combination groups showed significant increased risk in ischemic stroke but chemotherapy mono group dramatically increased risk of hemorrhagic stroke(SHR=12.52, CI=2.91-53.89, p<0.0001) compared to ischemic stroke(SHR=1.56, CI=1.15-2.13, p<0.0001). In the analysis to investigate the association between statin, anti-thrombotic agent drugs and the stroke risk, subject without statin or anti-thrombotic agent drugs showed increased stroke risk. The subjects with hypertension or diabetes increased the strike risk, however the subjects without dyslipidemia showed increased the sroke risk. Conclusion The treatment patterns among lung cancer patients revealed different risk of all stroke; the risk of stroke in the groups of surgery mono, chemotherapy mono, chemotherapy and radiation combination, also surgery, chemotherapy and radiation combination significantly increased. Meanwhile chemotherapy mono group was significantly associated with occurrence of hemorrhagic stroke. In addition subject without statin and anti-thrombotic agent showed higher risk of stroke among lung cancer patients. The association between cancer and stroke incidence depends on treatment patterns among lung cancer; also associated with statin and anti-thrombotic agent user.