왼쪽 절단된 코호트에서 시간 척도 선택에 따른 차이 비교 연구

Abstract

Research Background Time scale selection is an important issue in survival analysis in epidemiological cohort studies. Survival and observational studies using Cox’s proportional hazard model have primarily used time-on study time scales, which were enrolled in the study and calculated the time to event. Age is a representative confounding variable that affects the risk of disease in health science. However, the use of time-on studies raises the question of whether all subjects registered at the same time in the study are given the same follow-up period and therefore the risks are all the same. In addition, foreign prior researchers found that the subjects are registered in the study at different time points and ages, resulting in left truncation, which increases survival estimates and suggests the possibility of biasing the estimated effects of covariates. This study was conducted to compare whether there is any bias in selecting different time scales by applying the attained age time scale that calculates the time from birth of age 0 to the occurrence of an event. Subject and Method A time scale model was compared using the breast cancer cohort and the gastric cancer occurrence cohort. The breast cancer occurrence cohort was the subject of risk factors on the development of breast cancer in pre and postmenopausal women. The gastric cancer occurrence cohort was related to the effects of alcoholic liver disease on the development of gastric cancer. Both the study subjects were adults over the age of 40 from 2002 to 2013 using the National Health Insurance Corporation examination cohort DB. Whether the baseline hazard function follows an exponential distribution and the independence between cohort entry age and covariates were identified. The Cox proportional hazard model was used to compare the differences by calculating the hazard ratios, 95% confidence intervals, and the Fractions representing beta change percentages. A total of four models were used for the analysis. Model 1 is a time-on study with time scale, model 2 is a time-on study with time scale with age adjusted and model 3 is that with time scale as attained age and composed of stratified model of birth year with 5 year intervals. Finally, model 4 consisted of model with left truncation applied and time scale as attained age. Research Result First, in the left truncation cohort, the risk ratio direction is changed, or the 95% confidence interval and Fraction value are changed between the models using the time-on study as the time scale and the attained age as the time scale, and the left truncation analysis. Second, even if the baseline hazard function follows an exponential distribution or the cohort entry age and the covariate are independent, the bias of the two time scale analysis results is reduced. However, there were some differences in both breast and gastric cancer occurrence cohorts, even if independent of cohort entry age and covariates. Third, in the menopausal variables of breast cancer occurrence cohort, except for model 2, in models 1, 3, and 4, when other variables (medical insurance, cancer family history, body mass index, alcoholic liver disease, diabetes mellitus, hyperlipidemia, hypertension) were controlled, premenopausal women were 1.55-1.68 times more likely to have breast cancer than postmenopausal women and were statistically significant. Fourth, there was no significant difference between the gastric cancer occurrence cohort in the presence of alcoholic liver disease and the risk ratio and 95% CI values, which were associated with gastric cancer. When controlling for other variables (gender, medical insurance, cancer family history, smoking status, diabetes mellitus, hyperlipidemia, hypertension), those with alcoholic liver disease were 1.19-1.23 times higher (model 1, 2, 3, 4) than those without alcoholic liver disease, all with statistically significant results. Conclusion The difference in the direction of hazard ratios and the statistical significance in selecting different time scales can be an important issue in epidemiological cohort studies that identify the association between disease and risk factors. Using the time-on study as a time scale in a left truncation cohort raises the problem of bias caused by left truncation. Therefore, when using the Cox proportional hazard model in a cohort study, we propose a left truncation analysis using the attained age as a time scale and subsequent studies should be made to select the appropriate time scale. 연구 배경 시간 척도 선택은 역학 코호트 연구에서 생존 분석 시 중요한 문제이다. 콕스 비례위험모형(Cox's Proportional Hazard Model)을 사용하는 생존 및 관찰 연구에서는 연구에 등록되어 사건이 발생할 때까지의 시간을 계산한 연구 기간(Time-on study)이라는 시간 척도를 주로 사용해왔다. 연령은 보건학에서 질병 발생 위험에 영향을 주는 대표적인 혼란 변수로 일반적으로 모형에 보정하여 분석하고 있다. 그러나, 연구 기간으로 사용할 경우 연구에 같은 시점에 등록된 대상자들이 동일한 관측 기간이 주어진다 하여 발생 위험이 모두 동일하다고 할 수 있는지에 대한 의문이 제기된다. 또한, 국외 선행연구자들은 연구 대상자들이 각기 다른 시점과 연령에서 연구에 등록되어 왼쪽 절단된 형태가 발생하기 때문에 이는 생존 추정치를 증가시키고, 공변량의 추정된 효과를 편향시킬 수 있는 가능성을 제기하고 있다. 이에 태어난 0세부터 사건이 발생할 때까지의 시간을 계산한 도달 연령(Attained age) 시간 척도를 적용해봄으로써 시간 척도를 달리 선택함에 발생하는 편차(Bias)가 있을지 비교하고자 본 연구를 진행하였다. 대상 및 방법 유방암 발생 코호트와 위암 발생 코호트를 이용하여 시간 척도 모형을 비교하였다. 유방암 발생 코호트는 폐경 전·후 여성에서 위험인자가 유방암 발생에 미치는 영향에 관한 주제였고, 위암 발생 코호트는 알코올성 간질환 유무에 따라 위암 발생에 미치는 영향에 관한 것이었다. 두 연구주제 모두 2002년부터 2013년까지 국민건강보험공단 검진코호트 DB를 이용하여 40세 이상 성인을 대상으로 하였다. 기저 위험 함수(Baseline hazard function)가 지수분포(Exponential distribution)를 따르는지 여부와 코호트 진입 연령과 공변량 간 독립 여부를 파악하였다. 콕스 비례위험모형을 이용하여 두 가지 여부에 따른 위험비(Hazard Ratio)와 95% 신뢰구간(95% Confidence Interval), 그리고 추정된 베타 계수 값의 변화 정도를 나타내는 Fraction 값을 산출하여 차이를 비교하였다. 분석에 사용된 모델은 총 4가지로 모델 1은 시간 척도를 연구 기간으로 한 모형, 모델 2는 시간 척도를 연구 기간으로 하고 연령을 보정한 모형, 모델 3은 시간 척도를 도달 연령으로 하고 출생연도를 5년 구간으로 층화한 모형, 마지막으로 모델 4는 시간 척도를 도달 연령으로 하고 왼쪽 절단 분석을 적용한 모형으로 구성하였다. 연구 결과 첫째, 왼쪽 절단된 코호트에서 연구 기간을 시간 척도로 사용한 것과 도달 연령을 시간 척도로 사용하고 왼쪽 절단 분석한 모델들 간 위험비 방향이 바뀌거나, 95% 신뢰구간 및 Fraction 값이 달라지고 있음을 확인하였다. 둘째, 기저 위험 함수가 지수분포를 따르거나 또는 코호트 진입 연령과 공변량 간 독립이면 두 시간 척도 분석 결과의 편차는 줄어드는 결과를 보였다. 그러나, 코호트 진입 연령과 공변량 간 독립일지라도 간혹 차이를 보이는 변수들이 유방암과 위암 발생 코호트에서 모두 존재했다. 셋째, 유방암 발생 코호트의 폐경 변수에서는 모델 2를 제외하고 모델 1, 3, 4에서는 다른 변수들(의료보험, 암 가족력, 체질량 지수, 알코올성 간질환, 당뇨병, 고지혈증, 고혈압)을 통제했을 때, 폐경 전 여성은 폐경 후 여성보다 유방암 위험이 1.55-1.68배 높았고, 통계적으로 유의하였다. 넷째, 위암 발생 코호트의 알코올성 간질환 유무에서는 위암 발생 연관성을 나타내는 위험비와 95% 신뢰구간이 모델별에 따라 큰 차이가 존재하지 않았고, 다른 변수들(성별, 의료보험, 암 가족력, 흡연 상태, 당뇨병, 고지혈증, 고혈압)을 통제했을 때 알코올성 간질환이 있는 그룹은 없는 그룹에 비해 위암 발생 위험이 1.19-1.23배(모델 1, 2, 3, 4) 높았으며, 모두 통계적으로 유의한 결과를 보였다. 결론 시간 척도를 달리 선택함에 따라 위험비의 방향이 바뀌거나 통계적 유의성이 달라지는 차이가 존재한다는 것은 질병과 위험 요인의 연관성을 규명해내는 역학 코호트 연구에서 중요한 이슈가 될 수 있다. 왼쪽 절단된 코호트에서 연구 기간을 시간 척도로 사용하면 왼쪽 절단됨으로써 발생하는 편차 문제가 제기되므로 코호트 연구에서 콕스 비례위험모형을 사용하는 경우 도달 연령을 시간 척도로 하여 왼쪽 절단 분석하는 것을 제안하며, 적절한 시간 척도 선택을 위한 후속 연구가 계속 이루어져야 할 것이다.