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Effects of tegoprazan, a novel potassium-competitive acid blocker, on antiplatelet function of clopidogrel

Other Titles
 테고프라잔이 클로피도그렐의 항혈소판 기능에 미치는 영향에 대한 연구 
Authors
 김다솜 
College
 College of Medicine (의과대학) 
Department
 제약의료규제과학협동과정 
Degree
박사
Issue Date
2020
Abstract
I. 연구 배경 클로피도그렐은 티에노피리딘 계열 항혈소판제로 간에서 대사 과정을 통해 활성체로 전환되는 전구 약물이다. 클로피도그렐의 활성체는 혈소판의 P2Y12 수용체에 결합하여 혈소판의 활성화 및 응집을 억제한다. 클로피도그렐 활성체 대사 과정에는 여러 가지 CYP450 효소가 관여하는데, 그중 CYP2C19가 가장 주요한 역할을 한다. 클로피도그렐을 복용하는 환자들은 위장 출혈을 막기 위해 프로톤 펌프 억제제(Proton pump inhibitor, PPI)를 함께 복용하지만, 프로톤 펌프 억제제 중 일부가 CYP2C19을 억제하는 작용을 하는 것으로 밝혀졌다. 즉 클로피도그렐과 프로톤 펌프 억제제를 함께 복용 시 클로피도그렐의 항혈소판 효과가 감소하는 것이 밝혀졌다. 테고프라잔은 새로 개발된 위산 분비 억제제인 칼륨 경쟁력 차단제(Potassium-competitive acid blocker, P-CAB)이며, 비임상시험에서 CYP2C19에 유의한 영향을 주지 않아 클로피도그렐과 약물 상호작용이 없을 것으로 예상되지만 현재까지 이에 대해 연구된 바가 없다. 따라서, 본 연구는 테고프라잔이 클로피도그렐의 항혈소판 기능에 미치는 영향을 탐구하고자 하였다. II. 연구내용 및 방법 본 연구는 36명의 건강한 한국인 남성을 대상으로 무작위배정, 공개, 반복투여, 3처치, 3기, 2순서 임상시험으로 연세대학교 세브란스병원에서 진행되었다. 본 연구의 임상시험용의약품으로 클로피도그렐 75 mg, 테고프라잔 50 mg, 보노프라잔 20 mg (CYP2C19을 억제한다고 알려진 P-CAB)가 사용되었다. 연구에 참여한 모든 대상자는 배정된 군에 따라 클로피도그렐 75 mg을 단독으로, 클로피도그렐 75 mg과 테고프라잔 50 mg을 병용으로, 클로피도그렐 75 mg과 보노프라잔 20 mg을 병용으로 각 기 당 7일간 복용하였다. 각 기 사이 휴약기는 최소 14일로 설정하였다. 클로피도그렐의 항혈소판 기능은 Verify-Now P2Y12 Assay를 사용하여 분석하였으며, 분석을 위해 각 기의 1, 3, 5, 7일째 투여 직전 및 7일째 투여 후 1, 4, 6, 24시간에 혈액을 채취하였다. 주요 약력학 평가 변수인 각 기 별 7일째 투여 직전의 혈소판 응집 억제값(Median IPA, %)은 처치 군 및 CYP2C19 유전체형 별로 비교평가하였다. III. 연구 결과 총 36명의 건강한 한국인 남성이 본 연구에 참여하였으며, 약력학 평가에는 33명의 대상자가 포함되었다. 주요 약력학 평가변수인 각 기 항정상태 (7일째)에서 투여 직전 Median IPA (%)는 클로피도그렐 단독 투여 군에서 43.0%, 테고프라잔 병용 투여 군에서 35.4%, 보노프라잔 병용 투여 군에서 30.7%로 나타났다. 단독 투여 군과 각 병용 투여 군을 비교하였을 때, 병용 투여 군에서 모두 항혈소판 기능이 통계적으로 유의미한 감소를 보였다. CYP2C19 일반형(EM) 대상자(n=15)에서는 클로피도그렐 단독 투여 군(52.5%)과 테고프라잔 병용 투여 군(48.2%) 간 통계적으로 유의한 차이는 나타나지 않았다. 각 처치 군 별로 CYP2C19 일반형과 CYP2C19 변이형(IM, PM) 대상자 간 항혈소판 기능을 비교하였을 때, 모든 처치 군에서 통계적으로 유의한 차이를 나타냈다. 또한, CYP2C19 변이형 대상자(n=18)에서는 클로피도그렐 단독 투여 군(35.1%)과 테고프라잔 병용 투여 군(24.8%) 간 통계적으로 유의한 차이를 나타냈다 (P<0.01). IV. 고찰 새로 개발된 P-CAB인 테고프라잔이 클로피도그렐의 약력학 변수인 항혈소판 억제 기능에 영향을 주는 것으로 나타났다. 이전에 보고된 연구 결과에 따라, 클로피도그렐의 항혈소판 기능의 감소는 클로피도그렐 활성 대사체 감소에 의한 영향이 있을 것으로 예상할 수 있다. 즉, 테고프라잔은 클로피도그렐의 흡수와 대사에 영향을 주어, 클로피도그렐 활성 대사체의 생성에 영향을 준 것으로 예상할 수 있다. 하지만 본 연구는 클로피도그렐의 약동학적 특성을 포함하지 못했다는 한계를 가지고 있다. 따라서 테고프라잔이 클로피도그렐의 흡수와 대사에 어느 정도 영향을 주는지에 대한 약동학적 연구가 필요하다. 이를 통해 클로피도그렐의 모약물 및 대사체의 농도를 분석하여, 테고프라잔이 클로피도그렐의 약동학적 특성에 주는 영향과 약동학-약력학적 상관관계에 대한 평가가 이루어질 수 있을 것으로 기대한다. V. 결론 본 연구 결과에 따라 테고프라잔과 클로피도그렐을 병용 투여 시, 클로피도그렐의 약력학 변수인 항혈소판 기능을 통계적으로 유의미하게 감소시켰다. 이에 대한 원인 규명이 필요하며, 약동학적 상호작용에 대해 연구가 필요하다. 임상에서 환자에게 클로피도그렐을 테고프라잔과 병용으로 사용하게 될 경우, 항혈소판 기능을 면밀히 모니터링하는 것이 필요하다. Background Clopidogrel is an oral anti-platelet agent and prodrug that is converted into active metabolite in the liver. Clopidogrel’s active metabolite binds to the P2Y12 receptor on platelets to inhibit platelet activation and aggregation. Of the CYP450 enzymes, CYP2C19 plays the major role in the metabolism of clopidogrel. To prevent gastrointestinal bleeding, patients who received clopidogrel are concomitantly administered with proton pump inhibitors (PPIs). Some of the PPIs inhibit the activities of the CYP2C19 enzyme that further limits the metabolism of clopidogrel through CYP2C19 enzyme. Due to this drug interaction, the antiplatelet effect of clopidogrel decreases when clopidogrel is administered in combination with PPIs. Tegoprazan is a potassium-competitive acid blocker (P-CAB) which is a new class of drugs that suppresses gastric acid secretion. Tegoprazan was not shown to significantly affect CYP2C19 in preclinical studies, but whether it causes drug interactions with clopidogrel has not been studied yet. The aim of this study was to evaluate the effects of tegoprazan on the antiplatelet function of clopidogrel. Method The present study was a randomized, open-label, multi-dose, three treatments, three periods crossover clinical trial conducted with 36 healthy Korean male participants. All participants received three treatments: clopidogrel 75 mg alone, clopidogrel 75 mg with tegoprazan 50 mg (K-CAB), and clopidogrel 75 mg with vonoprazan 20 mg (Takecab). Each treatment was taken once daily for 7 days. Each treatment period was separated by a minimum 14-day washout period. For pharmacodynamic (PD) analysis of the platelet aggregation function, 2 mL of whole blood was collected at predose on Day 1, 3, 5, and 7, and at 1, 4, 6, and 24 hours post-dose on Day 7 of each treatment period. The PD assessment was measured using the Verify-Now P2Y12 assay. The primary PD parameter, Median IPA (inhibition of platelet aggregation, %) at predose on Day 7 of each treatment period, was compared among treatment groups and CYP2C19 genotypes. Results Thirty-six male participants were enrolled the study and thirty-three participants were included in PD analysis set. The Median IPAs at predose on Day 7 (predose of steady state) were 43.0% for the group which received clopidogrel alone, 35.4% for the group which received clopidogrel and tegoprazan, and 30.7% for the group which received clopidogrel and vonoprazan. The groups which were co-administered clopidogrel and P-CABs had significantly lower antiplatelet functions than the group which was administered clopidogrel alone. For the CYP2C19 normal group (extensive metabolizers, n = 15), the Median IPAs at predose on Day 7 of clopidogrel alone (52.5%) and clopidogrel with tegoprazan (48.2%) were not statistically significantly different. The antiplatelet function of clopidogrel in each treatment group was statistically significantly different between the CYP2C19 normal group and the CYP2C19 loss-of-function group (intermediate metabolizers and poor metabolizers, n = 18). In the CYP2C19 loss-of-function group, the Median IPAs at predose on Day 7 of clopidogrel alone (35.1%) and clopidogrel with tegoprazan (24.8%) were different with statistical significance (P < 0.01). Discussion Tegoprazan, a novel P-CAB, affected the antiplatelet function of clopidogrel in the study. According to published data, it is expected that the decrease of antiplatelet function was caused by the reduction of clopidogrel active metabolites. Therefore, tegoprazan may affect the absorption and metabolism of clopidogrel, thereby affecting the production of active clopidogrel metabolite. The major limitation of this study was that the pharmacokinetic (PK) profiles of clopidogrel were not included in the results. Future studies that include PK data should be conducted to understand how tegoprazan affects the absorption and metabolism of clopidogrel. The PK-PD correlation of clopidogrel co-administered with tegoprazan should be evaluated in future research. Conclusion This study showed that the administration of clopidogrel and tegoprazan significantly decreased the antiplatelet function of clopidogrel. Further study is needed to evaluate the PK interactions between tegoprazan and clopidogrel. In clinical uses, the response of antiplatelet function needs to be closely monitored when patients received clopidogrel in combination with tegoprazan.
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1. College of Medicine (의과대학) > Others (기타) > 3. Dissertation
URI
https://ir.ymlib.yonsei.ac.kr/handle/22282913/181038
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