Targeting gastric cancer stem-like cells by modulating mitochondrial redox homeostasis

Abstract

Increased oxidative phosphorylation (OXPHOS) and reactive oxygen species (ROS) levels are inherently linked. ROS are essential signaling molecules, with detrimental effects when produced in excess during chemotherapy, leading to cell death. Cancer stem-like cells (CSCs) are subpopulation of tumor cells resistant to chemotherapy, highly invasive and metastatic, driving malignant cancer behavior. In this study, we demonstrated that CSCs exhibit increased OXPHOS but paradoxically low ROS levels. Considering the detrimental effects of large amounts of ROS, CSCs have developed potential mechanisms for quenching excess ROS to maintain redox homeostasis. We aimed to investigate the distinct metabolic features and mechanisms of ROS regulation in gastric CSCs and explore potential therapeutic strategies targeting CSCs. Human gastric cancer cell lines, AGS and MKN1, were subjected to liquid chromatography/mass spectrometry-based metabolomic and microarray analyses. Mitochondrial properties such as mitochondrial mass, membrane potential, and ROS were assessed by flow cytometry analysis. CSCs with increased OXPHOS levels maintained low ROS levels by coupling FoxM1-dependent Prx3 expression and fatty acid oxidation-mediated NADPH regeneration. Thus, interventions targeting ROS homeostasis in CSCs may be a useful strategy for targeting this drug-resistant tumor cell subpopulation.

암 줄기세포는 일반 암 세포와는 달리 스스로 재생하고 다른 세포로 분화 할 수 있는 무제한 재생능력을 가져 전이의 주요 원인으로 작용하며 높은 약물 저항성을 나타낸다. 특히 일부 환자들은 이런 암 줄기세포가 활성화 되면서 항암제 치료가 듣지 않는 ‘강한 저항성’을 보이기도 한다. 기존 항암요법으로는 치료 할 수 없는 난치성 암이 이 경우에 해당된다. 최근 암 줄기세포는 미토콘드리아 기능이 일반 암 세포보다 향상 되어 Glycolysis 보다 OXPHOS에 의존해 ATP를 생성하는 것이 다양한 암종에서 공통적으로 보고된 바 있다. 그러나 암 줄기세포를 타겟 하는 정확한 메커니즘에 대해서는 잘 알려져 있지 않다. 본 연구에서는 미토콘드리아 활성 산소 항상성의 조절 기전을 규명 함으로써, 암 줄기 세포에서 임상적으로 가장 큰 문제점인 약물 저항성을 타겟 할 있는 메커니즘적 근거를 제시하고자 한다. 암 줄기세포에서 미토콘드리아 기능이 향상되어 있음에도 불구하고 활성 산소가 낮게 유지되는 것을 확인 할 수 있었다. 항산화 효소 중 미토콘도리아에 존재하는 Prx3의 발현이 암 줄기 세포에서 높은 것을 확인하였으며, 전사 인자인 FoxM1에 의해 Prx3 발현이 조절 됨을 확인하였다. 또한 암 줄기세포는 지방산 산화를 통한 에너지 대사 과정에서 미토콘드리아에 존재하는 IDH2와 MTHFD2에 의존적으로 NADPH를 재생성 함으로써 활성 산소 항상성을 유지함을 확인 할 수 있었다. 본 연구는 표준 항암치료에 저항성이 있는 암 줄기세포의 잠재적 생존 원리를 규명했으며, 미토콘드리아 활성산소 항상성 유지 메커니즘을 표적으로 난치성 악성 암을 치료할 수 있는 실험적 근거를 제시하였다.