Establishing efficacy and safety of fecal microbiota transplantation for patients with multidrug-resistant organism

Abstract

Background: Increasing prevalence of multidrug-resistant microorganisms (MDRO) results in poor clinical outcomes, more prolonged hospitalizations, and higher healthcare costs for patients with MDRO. While colonization with MDRO does not mean to infection, it is likely to lead infections to vulnerable patients. Currently, however, decolonization strategies for MDRO are lacking. The purpose of this study was to prove the efficacy of fecal microbiota transplantation (FMT) on decolonization of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae (CPE) and vancomycin-resistant enterococci (VRE) carriers. Methods: This study was a prospective, open-label, uncontrolled, single-center pilot study of FMT for 35 Korean patients with digestive tract colonization with CPE, VRE, or CPE/VRE between March 2018 and January 2020. Fecal microbiota solution obtained from healthy unrelated donors was infused to the recipient's gut via colonoscopy, duodenoscopy, percutaneous jejunostomy tube, or anti-acid capsule. Fecal samples from recipients were collected until one year after FMT. We compared the characteristics of subjects who succeed in decolonization during the study period (responders) with subjects who failed to decolonize MDRO by FMT (non-responders). The non-FMT group was also settled to compare the efficacy of FMT. Furthermore, microbiome analyses were performed to investigate the influence of microbial characteristics of recipients on the outcome of FMT. Results: Decolonization was achieved in 24(68.6%) patients while 11(31.4%) patients have remained as non-responders. Among three MDRO, CPE was the most responsive type to FMT. In adjusted multivariate analysis, MDRO types were significant independent factors associated to time to decolonization in both FMT plus non-FMT group [hazard ratio (HR), 1.000; reference in VRE vs. HR 6.910; 95% confidence interval (CI), 2.323-20.506; p<0.001 in CPE and HR, 2.313;95% CI, 0.978-5.472; p=0.056 in CPE/VRE (reference: VRE group)] and FMT group (HR, 1.000; reference in VRE vs HR, 11.146; 95% CI, 2.420-51.340; p=0.002 in CPE vs. HR, 2.948; 95% CI, 1.200-7.246; p=0.018 in CPE/VRE). Compare to non-FMT group, FMT group presented significantly shorter median decolonization time (42 days vs. 205 days, p=0.007 by log rank test). Gut microbiome of responders showed significantly higher richness and diversity than non-responders. Beta diversity showed significant difference in the inter-set distances among donor, responder, and non-responder groups. Verrucomicrobia and Proteobacteria composition increased in the order of donors, responders, and non-responders. preFMT-NR. Species Clostridium ramosum, genus Anaerostipes, and Eisenbergiella could be the potential taxonomic biomarkers and KEGG ortholog named K02017, a molybdate transport system ATP-binding protein could effect as a functional biomarker in VRE clearance. Conclusion: FMT is an effective way to decolonize CPE, CPE/VRE, and VRE by restoration of the gut microbiome. 서론: 다제내성세균의 증가는 임상적 경과 악화 및 입원기간의 연장은 물론이고 그로 인한 의료 비용의 증가까지도 야기할 수 있다. 비록 다제내성세균의 집락화가 곧 감염을 의미하는 것은 아니지만, 면역력이 저하된 환자에게서 감염을 일으킬 수 있다. 그러나 현재까지 다제내성세균의 탈집락화를 일으킬 수 있는 정립된 치료 방법은 없다. 이 연구에서 우리는 카바페네메이즈를 생성하는 장내세균 및 반코마이신 내성 장구균이 집락된 환자에서 분변이식이 탈집락화를 유도하는 효능을 입증하는 것을 목표로 삼았다. 재료 및 방법: 이 연구는 2018년 3월부터 2020년 1월까지 카바페네메이즈 생성 장내세균, 반코마이신 내성 장구균 또는 두 종류의 내성균을 모두 가진 환자들을 대상으로 한 전향적 단일 센터 파일럿 연구이다. 총 35명의 피험자가 연구에 참여하여, 대장 내시경, 십이지장 내시경, 경피 공장 절개술 튜브 또는 내산성 캅셀을 이용하여 분변이식술을 받았다. 분변이식 후 1년 동안 추적관찰하며 한 사람당 총 9회에 걸쳐 분변을 수집하였다. 연구 기간 동안 탈집락화가 일어난 환자들과 일어나지 않은 환자들의 특성을 비교하고, 대조군과 분변이식을 시행한 환자군을 비교함으로써 분변이식의 효능을 평가하였다. 또한, 분변이식에 따른 피험자 장내세균총의 변화를 알아보기 위해 수집된 분변 검체 속의 미생물에 대한 분석을 시행하였다. 결과: 분변이식 후 35명 중 24명(68.6%)의 환자에게 다제내성세균의 탈집락화가 일어났다. 시험 대상으로 한 세 종류의 다제내성균 중 카바페네메이즈 생성 장내세균에 대한 반응이 가장 좋았다. 여러 변수들을 보정하였을 때, 다제내성균의 종류는 분변이식 여부와 관계 없이 탈집락화에 유의하게 영향을 주었으며, 대조군 (205일)과 비교하면, 분변이식 (42일)은 탈집락화까지 걸리는 시간을 상당히 감소시키는 것으로 나타났다. 탈집락화가 일어난 환자들의 장내세균총은 그렇지 않은 환자보다 훨씬 다양하고 풍부하였으며 공여자, 탈집락화가 일어난 환자 및 탈집락화가 일어나지 않은 환자들 간의 차이가 뚜렷하게 나타났다. 또한, Verrucomicrobia 및 Proteobacteria의 비중이 공여자, 탈집락화가 일어난 환자, 탈집락화가 일어나지 않은 환자 순으로 증가하였다. 반코마이신 내성 장구균의 탈집락화에 관여하는 분류학적인 바이오 마커로 Clostridium ramosum, Anaerostipes, Eisenbergiella를 추정해 볼 수 있으며, 기능적인 바이오마커로는 molypbdate 수송 시스템의 ATP 결합 단백질인 K02017이 가능성이 있다. 결론: 분변이식은 장내 미생물 군집을 복원하여 카바페네메이즈 생성 장내세균 및 반코마이신 생성 장구균을 탈집락화하는 효과적인 방법이다.