Nanocomposites-based targeted oral drug delivery systems with infliximab in a murine colitis model

Abstract

Infliximab (IFX), a tumor necrosis factor (TNF)-α blocking chimeric monoclonal antibody, induces clinical response and mucosal healing in patients with inflammatory bowel disease (IBD). However, systemic administration of this agent causes unwanted side effects. Oral delivery of antibody therapeutics might be an effective treatment strategy for IBD compared to intravenous administration. We developed a colon-specific drug delivery system for the oral administration of IFX using ternary nanocomposite carriers. Nanocomposite carriers consisting of liposomes, aminoclay-coated liposomes (AC-L), Eudragit S100 AC-L (EAC-L), or those carrying IFX (IFX-L, AC-IFX-L, and EAC-IFX-L) were orally administered to mice with dextran sulfate sodium-induced colitis. We evaluated the effects of nanocomposite carriers on lymphocytes and monocytes in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) of IBD patients. We studied the therapeutic effects of the nanocomposites themselves and nanocomposites with IFX at target sites in vivo and in vitro. All three carriers had a high encapsulation efficiency, narrow size distribution, and minimal systemic exposure. There was a higher interaction between nanocomposite carriers and monocytes, compared to lymphocytes in the PBMC of IBD patients. Orally administered nanocomposite carriers targeted to inflamed colitis reduced systemic exposure. All IFX delivery formulations with nanocomposite carriers had a significantly less colitis-induced body weight loss, colon shortening and histomorphological score, compared to the DSS-treated group. AC-IFX-L and EAC-IFX-L showed significantly higher improvement of the disease activity index, compared to the DSS-treated group. In addition, AC-IFX-L and EAC-IFX-L alleviated pro-inflammatory cytokine expressions (Tnfa, Il1b, and Il17). We present orally administered antibody delivery systems which improved efficacy in murine colitis while reducing systemic exposure. These oral delivery systems suggest a promising therapeutic approach for treating IBD. 종양괴사인자-알파를 차단하는 키메라 단클론항체인 infliximab (IFX)은 염증성 장질환 환자에서 임상적 호전 및 점막 치유를 유도한다. 그러나 이 약제는 전신 투여와 관련하여 원치 않는 전신 부작용을 일으킬 수 있다. 항체 치료제의 경구 전달은 통상적인 투여 경로와 비교하여 염증성 장질환에 대한 효과적인 치료 전략으로서 주목된다. 우리는 세 가지 물질을 이용한 나노 복합체 담체를 사용하여 infliximab의 경구 투여를 통해 대장 특이 약물 전달 시스템을 개발하고자 하였다. liposome, Aminoclay로 코팅한 리포좀 (AC-L), Eudragit®S100과 Aminoclay로 코팅한 liposome (EAC-L) 또는 IFX (IFX-L, AC-IFX-L 및 EAC-IFX-L)를 포함하는 나노 복합체 담체를 dextran sulfate sodium으로 대장염을 유발시킨 마우스에 경구 투여하고 치료 효과와 염증 완화 효과 여부를 확인하였다. 염증성 장질환 환자의 말초 혈액 단핵 세포에서 림프구 및 단핵구에 대한 나노 복합체 담체의 효과를 확인하였고, 마우스 실험과 시험관 실험을 통해서 나노 복합체 자체의 치료 효과 및 IFX를 함유한 나노 복합체의 치료 효과를 평가하였다. 3 가지의 나노 복합체 담체들은 모두 높은 캡슐화 효율, 좁은 크기 분포 및 최소의 시스템 노출을 가졌다. 그리고, 염증성 장질환 환자의 말초혈액 단핵 세포에서 림프구에 비해 나노 복합체 담체들과 단핵구들 사이의 높은 상호 작용을 확인했다. 마우스의 염증성 대장염에 표적으로 경구 투여된 나노 복합체 담체들은 전신 노출이 대조군보다 적었고, 경구 투여한 리포좀은 대장염의 증상을 완화시켰다. AC-IFX-L 및 EAC-IFX-L은 유의한 치료 효과를 보였고 염증성 사이토카인 발현을 완화시켰다 (Tnfa, Il1b 및 Il17). 경구 투여 된 항체 전달 시스템은 전신 노출을 감소시키면서 염증성 장 질환에서 개선된 효능을 나타냈으며, 이러한 경구 약물 전달 시스템은 추후 염증성 장 질환의 치료를 위한 유망한 치료 방법으로 제시할 수 있을 것이다.