Blood lipids and risk of acute myocardial infarction using Mendelian randomization

Abstract

배경 및 연구 목적: 우리나라는 식생활과 생활 양식의 서구화 및 인구 고령화로 인해 급성심근경색 (Acute myocardial infarction, AMI)의 치명률, 발병률 및 유병률은 매년 꾸준히 증가하고 있다. 혈중 지질 및 지단백질 바이오 마커는 심근경색 및 뇌졸중과 같은 심혈관 질환의 주요 위험 요인이다. 그 중 저밀도 지질단백질 (Low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)은 심혈관 질환에 부정적인 영향을 미치는 것으로 보고되며, 고밀도 지단백질(High-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)은 심혈관 질환에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 보고 되었다. 반면에 중성지방 (Triglyceride, TG)은 생물학적 매커니즘과 중성지방에 연관된 바이오 마커의 다면발현적인 영향으로 인해 급성심근경색의 연관성에 대하여 논란의 여지가 있다. 또한 현재까지 혈중 지질 지표 종류가 심근경색에 미치는 영향에 대한 연구는 대부분 서양인을 대상으로 한 연구였으며, 아시아인을 대상으로 혈중 지질 종류에 대한 급성심근경색의 위험을 MR으로 재현한 연구는 미흡한 실정이다. 따라서 본 연구에서는 유전자 도구 변수를 바탕으로 최신 멘델리안 무작위 분석법 (Mendelian randomization, MR)을 통해 혈중 지질 농도와 심근경색의 인과적 관계를 확인하고자 하였다. 방법: 1994년부터 2013년까지 수집된 한국 암 예방 연구-Ⅱ (KCPS-Ⅱ; Korean Cancer Prevention Research-Ⅱ) 코호트 자료에서 자발적 동의 하에 유전 정보, 혈중 지질, 질환 정보를 포함한 연구자료를 제공한 16,553명 중 case-cohort design을 위해 선정된 서브 코호트에 속한 대상자와 급성심근경색 발생 대상자를 포함하여 최종 5,197명이 본 연구에 포함되었다. 전장유전체상관성분석 (Genome-wide association study, GWAS)을 시행하여 노출 변수인 혈중 지질과 높은 연관성을 보이는 단일염기다형성(single nucleotide polymorphism, SNP)에 가중치를 부여하여 통합한 유전위험점수(weighted genetic risk score, WGRS)가 멘델리안 무작위 분석을 위한 도구변수로 사용되었다. 혈중 지질에 대한 심근경색 사이의 연관성을 다변량 콕스 회귀분석법과 one-sample 멘델리안 무작위 분석법 (Mendelian Randomization, MR)을 통해 확인하였다. 연구결과: GWAS 분석을 통해 선정된 각 혈중 지질들과 관련된 상호 독립적인 단일염기다형성(Single nucleotide polymorphisms, SNP) 은 유전위험점수로 가중치 계산하여 유전 도구변수로 선정되었으며, 분석에 사용된 유전위험점수는 각 혈중 지질들과의 강한 관련성을 보였다 (LDL-C FWGRS=64.37; HDL-C FWGRS=234.85; TG FWGRS=301.81). 관찰 연구인 다변량 콕스 회귀분석에서 LDL-C와 TG는 confounding 변수들을 통제 했을 때, 급성심근경색 위험과 통계적으로 유의한 양의 관련성을 보였으며 HDL-C는 통계적으로 유의한 음의 관련성을 보였다. 반면, HDL-C, TG에 연관된 도구 변수와 급성심근경색 위험과의 연관성은 MR분석에서 유의하지 않은 결과를 보였으며(HRHDL-WGRS=0.998; 95% confidence interval, 0.911-1.093; HRTG-WGRS=1.493; 95% confidence interval, 0.310-7.188), LDL-C는 MR 분석을 통해서도 일관된 유의한 양의 연관성 결과를 보여주어 두 요소간의 인과성을 보여주었다(HRLDL-WGRS=1.046; 95% confidence interval, 1.019-1.078). 결론: 혈중 지질과 AMI의 인과성 분석 결과, LDL-C는 AMI와 인과적인 관련성이 발견되었으며, 반면에 HDL-C, TG는 AMI에 유의한 인과적인 영향이 나타나지 않았다. 본 연구는 혈중 지질 농도와 급성심근경색의 위험의 인과적인 연관성이 한국인 코호트에서 재현되었다는 점에서 그 의의를 지닌다. 추후 한국 성인의 혈중 지질 농도와 급성심근경색에 유의한 단일염기다형성 (SNP; Single nucleotide polymorphisms) 발견 및 앞으로 대규모 자료를 통하여 two-sample MR 및 혈중 지질의 생물학적 매커니즘에 대한 연구가 계속 진행되어야 할 것이다. Background: It is widely known that blood lipids have negative and positive associations with ischemic heart disease. However, there was little evidence for an association between acute myocardial infarction (AMI) and blood lipids. Also, it has been controversial whether triglyceride is causal with the risk of AMI. Therefore, in the present study, we conducted a Mendelian randomization analysis using the Korean Cancer Prevention Study-Ⅱ (KCPS-Ⅱ) biobank cohort to examine whether blood lipids have a causal effect on risk of AMI. Materials and Methods: According to the data of KCPS-Ⅱ biobank, this study included total 16,553 participants who had provided the information of genetic variants with informed consent. Observational multivariable Cox regression of incident cases and one-sample MR Cox regression model approaches were carried out in this paper to clarify the association between blood lipids and AMI. Genome-wide association study (GWAS) was conducted to select highly associated single nucleotide polymorphisms (SNPs) with lipid traits. We calculated weighted genetic risk score (WGRS), including all mutually independent SNPs after excluding all other interrelated SNPs with linkage disequilibrium (LD). Mendelian Randomization analysis (MR), which can attenuate the confounding effect or inverse causality, was used to verify the causality between AMI and lipids using WGRS. Results: The WGRS of each LDL-C, HDL-C, and triglycerides were very strongly associated with each lipid fractions. Among them, 1mg/dl genetically elevated LDL cholesterol was associated with an increased risk of AMI (HR:1.041; 95% CI:1.015-1.068). In contrast, the result demonstrated no causal associations with HDL-C, TG, and the risk of AMI (HR:0.990; 95% CI:0.905-1.084; HR:1.602; 95% CI:0.321-7.988, respectively). Conclusion: Using one-sample Mendelian randomization, findings showed consistent evidence for an adverse effect of increased LDL-C on AMI risk. On the other hand, no significant association between HDL-C, TG and risk of AMI were observed in the Korean population.