Genomic analysis for discovering genetic alterations in young Korean patients with double primary cancers of the stomach and colon

Abstract

The incidence of multiple primary cancers has increased as the prognosis of patients with cancer has improved. The most common type of double primary cancer in Korea is the combination of stomach and colon cancers. It is the genetic risk of the individual that is associated with those who are affected by two primary cancers at an early age; however, the germline variant of patients with double primary cancer has not been evaluated in great detail. Two cancers in one individual share similar genomic characteristics, and if it is targeting a common variant then this would be a possible anti-cancer strategy. We evaluated the genomic characteristics, both germline and somatic variants, of patients with pathologically confirmed cancers in both the stomach and colon at Severance Hospital between January 2000 and December 2016. In the multi-gene germline target sequencing analysis, mismatch repair (MMR) related genes such as MLH1, MSH2, and MSH6 pathogenic/likely pathogenic (P/LP) germline variants were detected in nine patients (9/55, 16.4%). Young age (< 55 years old), Amsterdam II criteria, sum of the number of lesions, and microsatellite instability-high (MSI-H) were the significant risk factors of the P/LP germline variants in patients with double primary cancers of the stomach and colon. In the whole exome sequencing analysis of the normal, stomach, and colorectal cancers, a few shared common somatic variants were detected, mainly in the MSI-H tumors and not in the microsatellite stable (MSS) cancer type. In the mutational signature analysis of somatic variants in the stomach and colorectal cancers, MSI-related signatures such as dMMR, hypermutation, and MSI were shared when both the tumors were of the MSI-H type. Otherwise, no clear common mutational signatures were observed, except for age-related signatures despite the patients being diagnosed with two cancers at less than 55 years of age. Those with double primary cancers who were less than 55 years old, had a family history of gastric cancer, and the MSI-H tumor type would be recommended to undergo a germline genomic test. Common variants between stomach and colorectal cancers in one individual were rarely detected especially in the MSS type of cancer; consequently, the simultaneous targeting of both tumors in one patient would be a difficult strategy for clinical practice.

암치료 전략의 발전에 따라 암환자의 예후가 좋아지면서 두 가지 암 이상이 발생하는 중복암 환자가 늘어나고 있으며, 한국에 가장 흔한 중복암은 위암과 대장암의 조합이다. 비교적 젊은 연령에 두 가지 암이 발생한 경우 환경적 요인보다는 유전적 요인에 영향을 받았을 가능성이 크지만, 아직까지 중복암의 유전적 변이에 대한 것은 잘 알려지지 않았다. 또한 두 암이 한 환자에서 발생했을 경우 유전체적 유사성이 있을 수 있으며, 만일 두 암이 치료가 가능한 공통된 유전체 변이를 공유할 경우 새로운 암치료 전략이 될 수 있 을 것 이 다 . 이 에 우 리 는 2 0 0 0 년 부 터 2 0 1 6 년 까 지 세브란스병원에서 위암 및 대장암으로 치료를 받은 환자들의 생식세포 및 체세포의 유전체적 특성에 대한 연구를 하였다. 생식세포에 대한 다유전자 염기서열분석에서 mismatch repair(MMR) 관련된 유전자의 생식세포 변이가 55명 중 9명에서(16.4%) 확인되었다. 위.대장 중복암 환자 중에서도 55세 이전에 두 암이 모두 발생한 경우, Amsterdam_II 적응증, 위 혹은 대장암이 두 개 이상인 경우, 그리고 현미부수체불안전성(microsatellite instability) 암인 경우 생식세포 변이가 있는 위험성이 높았다. 55세 미만에 발생한 중복암 환자들의 전엑솜염기서열 분석을 이용한 체세포 유전체 분석상, 한 환자에서 발생한 위암 및 대장암 간에 공통된 체세포 변이가 매우 드물게 발견 되었고, 이는 주로 현미부수체 불안전성 암인 경우였고, 현미부수체 안전성 암일 경우에는 공통변이가 없었다. 체세포 변이 시그 니 처 분석 상에서는 현 미 부 수 체 불 안 전 성 암 에 서 주 로 M M R 결 핍 , 다빈도변이( h y p e r mu t a t i o n ) , 및 현미 부 수 체 불 안 전 성 관련 시그니처가 주로 발견되었다. 이외에는 연령을 제외하고는 두 암간의 공통되는 시그니처가 없었는데, 환자들이 모두 55세 미만의 젊은 연령에 암이 발생한 점을 고려하면 특이한 점이라 할 수 있다. 5 5 세 미 만 에 발 생 한 중 복 암 , 위 암 의 가 족 력 , 현미부수체불안전성암을 가진 경우 유전자 검사를 시행하는 적응증이 될 수 있을 것이다. 한 환자에서 발생했다고 하더라도 위암 및 대장암 간의 공통되는 유전체 변이는 현미부수체불안전성이 아닌 경우 드문 것으로 보여, 하나의 약물로 두 암을 모두 치료하는 전 략 은 임 상 적 으 로 어 려 울 것 으 로 생 각 된 다 .