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A novel pendrin inhibitor identified in a small molecule screen attenuates lipopolysaccharide-induced acute lung injury

Other Titles
 Lipopolysaccharide 유도 급성 폐손상 동물모델에서 약물 스크리닝을 통해 새롭게 발굴된 펜드린 억제제의 효과 
Authors
 이은혜 
College
 College of Medicine (의과대학) 
Department
 Dept. of Internal Medicine (내과학교실) 
Degree
박사
Issue Date
2019
Abstract
목적: 펜드린(pendrin)은 SLC26A4에 의해 암호화(encode)되는 음이온교환제로, 최근 여러 연구에서 COPD, 알레르기 비염, 천식과 같은 기도 질환에서 펜드린의 발현이 증가되어 있음을 보고하였다. 하지만 염증 매개 급성 폐손상에서 펜드린의 역할에 대한 연구는 부족한 실정이다. 본 연구에서는 lipopolysaccharide(LPS) 유도 급성 폐손상 (acute lung injury) 동물 모델에서 펜드린의 발현과, 새로운 펜드린 억제제 (YS-01)의 역할을 규명하고자 하였다. 방법: 마우스 비강내로 LPS(10 μg/g)를 주입하고 DMSO 또는 펜드린 억제제(YS-01)를 복강주사로 투여하였다. 폐손상 정도는 폐 조직 및 기관지폐포세척액(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)에서 평가하고 염증성 사이토카인을 폐 조직에서 측정하였다. 생체내 광학 이미징(IVIS) 측정을 위해NF-κB reporter/SPC-Cre-ERT2 마우스를 사용하였다. 또한 48명의 폐렴 환자와 25명의 비감염성 질환 환자의 기관지폐포세척액에서 펜드린 수치를 측정하였다. 결과: YS-01과 LPS를 투여한 마우스는 DMSO와 LPS를 투여한 마우스에 비해 폐손상이 감소되었고, 기관지폐포세척액에서 염증세포 수 및 단백질 농도가 감소하였다. 염증성 사이토카인은 LPS 투여시 증가하였으며, YS-01 치료 후에 다시 억제되었다. Western blot과 생체내 광학 이미징(IVIS)로 분석한 NF-κB 활성화는 LPS를 주입한 마우스에서 YS-01처리시 억제되는 결과를 보였다. 또한 폐렴 환자의 기관지폐포세척액에서 측정한 펜드린의 수치는 비감염성질환 환자의 기관지폐포세척액보다 그 농도가 통계적으로 유의하게 낮았다 (평균값, 22.65 vs. 6.83 ng/ml, p<0.001). 결론: 본 연구의 결과는 펜드린 억제제가 향후 패혈증 매개 급성 폐손상을 포함한 염증성 기도 질환의 치료에 새로운 치료 전략이 될 수 있음을 시사한다. Purpose: Pendrin encoded by the SLC26A4 is an anion exchanger, and recent studies have shown that pendrin is up-regulated in airway disease such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD), allergic rhinitis, asthma. However, studies on the role of pendrin in infection induced-acute lung injury (ALI) are lacking. We sought to identify the role of the pendrin and a novel pendrin inhibitor (YS-01) in lipopolysaccharide (LPS)-induced ALI mouse model Methods: Wild-type mice were intranasally instilled LPS (10 μg/g) with DMSO or pendrin inhibitor (YS-01). Lung injury parameters were assessed in lung tissue and bronchoalveolar lavage fluid (BALF) and inflammatory cytokines were measured in lung lysates. For in vivo optical imaging (IVIS), transgenic NF-κB reporter/SPC-CreERT2 mice were used. Pendrin levels in BALF of 48 pneumonia patients and 25 patients with the non-infectious disease were also measured by ELISA. Results: Compared to LPS with DMSO, LPS with YS-01 treated mice had attenuated lung injury and reduced cell counts and protein concentration of BALF. Proinflammatory cytokines were increased after LPS and suppressed after YS-01 treatment. NF-κB activation, analyzed by western blot and IVIS, was inhibited by YS- 01 treatment in LPS-induced ALI mice. Furthermore, expressions of pendrin were also upregulated in BALF of pneumonia patients compared to BALF of patients with the non-infectious disease (mean, 22.65 vs. 6.83 ng/ml, p<0.001). Conclusions: These results suggest that pendrin inhibitors could provide a novel strategy for the treatment of inflammatory airway diseases including sepsis-induced acute lung injury.
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Yonsei Authors
Lee, Eun Hye(이은혜) ORCID logo https://orcid.org/0000-0003-2570-3442
URI
https://ir.ymlib.yonsei.ac.kr/handle/22282913/178187
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