Role of Golgi apparatus in the NLRP3 inflammasome activation and proinflammatory cytokine production

Abstract

NLRP3 인플라마좀 (inflammasome) 은 NLRP3, ASC, pro-caspase-1으로 이루어진 단백질 복합체이다. NLRP3 인플라마좀은 미생물 감염 및 내부에서 생성된 대사 물질 등 다양한 자극 의해 활성화 된다고 알려져 있다. NLRP3 인플라마좀 활성화는 pro-caspase-1을 활성화를 유도하고, 이는 대표적 염증성 사이토카인 (cytokine) 인 인터류킨 (Interleukin)-1β (IL-1β) 를 활성화 형태로 성숙시키고 분비시켜 염증의 초기 반응을 유도한다. 과도한 NLRP3 inflammasome의 활성화는 최근 일부 대사성, 퇴행성 질환의 병인기전에 연계되어 있음이 보고되고 있다. 이러한 이유로 NLRP3 인플라마좀 경로의 조절 과정은 매우 중요한데 아직 활성화 과정과 IL-1β의 분비과정은 명확하게 알려져 있지 않다. 본 연구에서는 골지체 (Golgi apparatus)를 중심으로 하는 세포 내 소수포 (vesicle)의 이동 과정이 NLRP3 인플라마좀 활성화에 중요한 역할을 하고 있음을 보여주려고 한다. brefeldin A (BFA)는 Golgi apparatus에서 소수포 형성의 억제를 통해 소포체 (endoplasmic reticulum)와 Golgi apparatus 사이의 소수포 이동을 저해시킨다고 알려져 있다. 본 논문에서는 BFA를 사용한 대식 세포에서의 실험을 통해 NLRP3 인플라마좀 활성화를 억제하고 있음을 확인하였다. 이와 마찬가지로 BFA의 표적인 BFA-inhibited guanine nucleotide exchange factor (GEF) 1 (BIG1)의 발현을 저해 시킨 대식 세포도 앞선 BFA를 처리한 세포와 동일하게 NLRP3 인플라마좀 활성이 억제되어 있음을 확인하였다. BFA와 BIG1 발현 저해를 통한 골지체에서 생성되는 소수포 이동의 억제는 lipopolysaccharide (LPS) 에 의한 사이토카인 발현을 저해시키는 것으로 보아 signal 1으로 유도되는 준비 (priming) 단계의 저해를 통해 NLRP3 인플라마좀 활성을 조절하는 것으로 생각되었다. 본 연구결과를 통해 BIG1을 중심으로하는 골지체에서의 소수포 전달 기능이 NLRP3 인플라마좀 활성화를 조절할 수 있다는 가능성을 제시하였다.